АРИТМОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПРИ СОХРАНЕННОМ СИНУСОВОМ РИТМЕ И ПОДХОДЫ К ЕЁ УЛУЧШЕНИЮ

Ключевые слова нарушения ритма сердца, ишемическая болезнь сердца, вариабельность сердечного ритма, метопролол, ИБС, метопролола тартрат, небиволол, триметазидин, хроническая сердечная недостаточность

Key words cardiac arrhythmias, coronary artery disease, heart rate variability, metoprolol, coronary heart disease, metoprolol, Nebivolol, Trimetazidine, chronic heart failure

Аннотация С целью изучения динамики нарушений ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса ишемической этиологии на фоне терапии b-адреноблокаторами (метопролола тартратом и небивололом) и триметазидином обследовано 58 больных в возрасте 42-71 лет.

Annotation To study the dynamics of arrhythmias of the patients with the II-III-functional-class heart failure due to coronary heart disease at the background of treatment with beta-blockers (Metoprolol and Nebivolol) and Trimetazidine, 58 patients of the age of 42-71 years were examined.

Автор Нестерова, И. В., Лясникова, Е. А., Ситникова, М. Ю., Недошивин, А. О.

Номера и рубрики ВА-N31 от 15/04/2003, стр. 20 /.. Оригинальные исследования

Нарушения ритма сердца регистрируются у большинства больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Аритмии осложняют течение ХСН и ухудшают прогноз заболевания. По данным многоцентровых исследований у больных с ХСН первое место по частоте занимает фибрилляция предсердий (95%), второе место – различные виды желудочковых аритмий (ЖА): желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) в 80% случаев, пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии (ПЖТ) - в 40% [1, 2].

Основываясь на результатах исследований CAMIAT и EMIAT, препаратом выбора лечения аритмий у больных с ХСН следует считать амиодарон, применение которого значительно снижает риск аритмической смерти [3, 4]. Определенные надежды возлагаются и на базисные средства, применяемые для терапии ХСН и, в первую очередь, на группу b-адреноблокаторов (b-АБ). У больных с ХСН рекомендованы к применению три b-АБ: карведилол, бисопролол и метопролола сукцинат (CR/XL) [5]. В повседневной практике в России метопролол применяется наиболее часто в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма) и значительно реже в виде сукцината (CR/XL, с контролируемым высвобождением). Сведения об эффективности и переносимости метопролола тартрата (IR) и небиволола у больных с ХСН противоречивы и недостаточны. В то же время возможность использования небиволола, отчетливо улучшающего эндотелиальную функцию, представляется перспективной в лечении нарушений ритма у больных с ХСН.

Одним из направлений в терапии нарушений ритма сердца у больных с ХСН является использование лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм ишемизированных кардиомиоцитов [6]. К этой группе лекарственных средств относится триметазидин. Препарат оказывает цитопротекторное, противоишемическое и антигипоксическое действие, ослабляет негативное действие свободнорадикального окисления [7, 8], которое поддерживает электрическую нестабильность миокарда и способствует появлению нарушений ритма сердца [1, 9, 10]. Антиаритмические эффекты триметазидина в настоящее время мало изучены.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей динамики аритмологической характеристики у больных с ХСН ишемической этиологии на фоне терапии b-АБ (метопролола тартратом и небивололом), а также на фоне курсового лечения триметазидином.

Обследовано 58 мужчин в возрасте 42-71 лет (в среднем 61,1±2,0 года), c ишемической болезнью сердца (ИБС) и стабильным течением ХСН II-III функционального класса (ФК) (NYHA, 1964), в среднем ФК ХСН составлял 2,6±0,1. Необходимым критерием включения в исследование было наличие фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45% (по методу Simpson), синусовый ритм по данным суточного мониторирования (СМ) ЭКГ, стандартная терапия в течение 14 дней, представленная ингибиторами АПФ, диуретиками, нитратами, дезагрегантами. В исследование не включались пациенты с нестабильным клиническим состоянием – инфаркт миокарда (ИМ) и/или инсульт в предшествующие 2 месяца, острым коронарным синдромом, с систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт. ст., атриовентрикулярной (АВ) блокадой, превышающей I степень, инсулинозависимым сахарным диабетом, значимыми обструктивными заболеваниями легких.

Для оценки эффектов b-АБ 38 больных были рандомизированы на 2 группы: 21 пациент, которым назначался дополнительно к стандартной терапии метопролола тартрат (IR) («Эгилок», EGIS; в дальнейшем – метопролол) и группа из 17 пациентов, которым назначался небиволол («Небилет», BERLIN-CHEME AG). Метопролол назначали, начиная с 6,25 мг 2 раза в сутки, с постепенным титрованием до максимально переносимой дозы. Среднесуточная доза метопролола составила 54,4 мг. Небиволол назначался в дозе 1,25 мг 1 раз в сутки, с последующим титрованием. Среднесуточная доза небиволола составила 2,3 мг.

Пациенты обеих групп были сопоставимы по клиническим характеристикам, которые представлены в табл. 1. Терапия продолжалась 4 месяца.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

где САД - систолическое, а ДАД - диастолическое артериальное давление.

Для оценки влияния триметазидина («Предуктал», Servier) на характеристику аритмий 20 больных с ХСН были включены в открытое проспективное исследование с перекрестным дизайном. Пациентов случайным образом распределяли на две подгруппы, в которых попеременно в течение двух 3-месячных периодов (терапии триметазидином и контрольного) проводили либо только стандартную терапию, либо стандартную терапию в сочетании с триметазидином внутрь по 20 мг 3 раза в день.

Исходно и по завершении терапии выполнялось СМ ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС). Мониторирование ЭКГ осуществлялось с помощью системы «Кардиотехника-4000» (Инкарт, Санкт-Петербург) в течение 24 (23,44±0,02) часов. Анализировали следующие виды аритмий: одиночные суправентрикулярные экстрасистолы (СЭ), парные СЭ; одиночные желудочковые экстрасистолы (ЖЭ); ЖЭ высоких градаций по B.Lown (ЖЭВГ): парные, типа R/Т, политопные ЖЭ, эпизоды аллоритмии; пароксизмы суправентрикулярной тахикардии (ПСТ), пароксизмы желудочковой тахикардии (ПЖТ).

Методика анализа ВРС соответствовала требованиям измерения, разработанным Рабочей группой Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии [11, 12]. При анализе ВРС рассчитывали стандартные показатели: SDNN (мс) – стандартное отклонение всех синусовых интервалов; RMSSD (мс) – среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов R-R; pNN50 (%) - доля соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс; HF (мс2) – мощность колебаний в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц); LF (мс2) – мощность колебаний в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц); VLF (мс2) – мощность колебаний в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц); LF/HF - отношение мощности в диапазоне низких частот к мощности в диапазоне высоких частот для сравнения степени симпатических и вагусных влияний.

Влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы определяется значениями показателей RMSSD и pNN50, HF, а показатель LF преимущественно отражает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи пакета программ Statistica 5,0. Изучение показателей ВРС проводилось с использованием критериев Уилкоксона и Манна-Уитни при изучении показателей внутри групп и сравнении независимых выборок.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ представлены в табл. 2. У 92% больных исходно регистрировались одиночные СЭ, у 46% -парные СЭ, у 100% одиночные ЖЭ и у 89% ЖЭВГ. ПСТ встречались у 17% пациентов, а ПЖТ в 40%. Количество одиночных СЭ и ЖЭ в час было патологическим: более 30 экстрасистол в час. Временные и спектральные показатели ВРС были низкими.

Таблица 2. Характеристика показателей вариабельности ритма сердца и количества аритмий у больных до начала терапии бета-блокаторами и триметазидином (M±m).

Здесь и далее СЭ – суправентрикулярные, ЖЭ - желудочковые экстрасистолы, ПСТ - пароксизмы суправентрикулярной, ПЖТ - желудочковой тахикардии; ЖЭВГ – ЖЭ высоких градаций.

Результаты терапии b-АБ.

Основной причиной, ограничивающей титрацию метопролола, служило развитие выраженной синусовой брадикардии и появление нарушений проводимости. У 2-х больных на дозовом уровне 50 мг/сутки регистрировалась транзиторная АВ-блокада II ст. Мобиц I, которая при уменьшении дозы метопролола до 37,5 мг/сутки не возобновлялась. У одного пациента при приеме метопролола в дозе 25 мг/сутки были выявлены эпизоды остановки синусового узла с паузами более 3-х сек., что потребовало отмены препарата. Основной причиной, ограничивавшей титрацию небиволола, служило развитие артериальной гипотензии. У 2-х больных на дозовом уровне 1,25 мг/сутки развилась клинически значимая артериальная гипотензия: систолическое АД снизилось до 92 мм рт. ст. и сопровождалось головокружением, «потемнением в глазах». У этих пациентов небиволол был отменен.

В процессе лечения b-АБ отмечалось улучшение клинической картины ХСН. ФК ХСН уменьшился с 2,5±0,1 до 1,9±0,1 (р<0,001) в группе больных, получавших метопролол, и с 2,8±0,1 до 2,2 ±0,1 (p<0,001) в группе больных, получавших небиволол. Субъективное улучшение самочувствия в виде уменьшения утомляемости и одышки при нагрузке отметили все больные. Летальных исходов и госпитализаций в ходе исследования b-АБ зарегистрировано не было.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ представлены в табл. 3. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) днем на фоне терапии метопрололом снижалась на 21,7% (p<0,001). В группе больных, получавших небиволол, исходно и на фоне терапии средняя ЧСС днем достоверно не изменялась и составляла 77,1±2,1 и 73,7±1,54 ударов в минуту, соответственно. Изменений в средних значениях ЧСС в ночные часы у больных, получавших тот или иной b-АБ, не отмечалось.

Таблица 3. Характеристика показателей вариабельности ритма сердца и аритмий у больных ХСН, на фоне терапии бета-блокаторами (M±m).

где * - p<0,05 по сравнению с исходными данными, ЧСС – частота сердечных сокращений.

В группе больных, получавших метопролол, среднее количество одиночных СЭ и ЖЭ (за сутки и за один час) достоверно уменьшалось на 75,1% и 75,5% и на 78,7% и 78,8% соответственно (p<0,05). В группе больных, получавших небиволол, достоверно уменьшалось только количество одиночных СЭ за сутки (на 83,6%; p<0,05).

Парные СЭ, ЖЭВГ наблюдались у половины больных. На фоне терапии b-АБ среднее количество данных видов аритмий не изменялось. У 4-х пациентов из группы больных, получавших метопролол, и у 2-х пациентов из группы больных, получавших небиволол, регистрировались короткие ПСТ, которые сохранялись на фоне приема b-АБ.

До начала терапии у 45% больных регистрировались пароксизмы неустойчивой ЖТ среднее их количество составляло 2,5±0,5 в сутки и не различалось в подгруппах различных b-АБ. На фоне терапии метопрололом количество ПЖТ уменьшилось на 60,7% (p<0,05), В группе небиволола этот показатель не претерпел изменений.

Оценка ВРС показала, что по сравнению с нормой у больных с ХСН значения SDNN, RMSSD, pNN50 были низкими (табл. 3). На фоне терапии метопрололом и небивололом отмечалось увеличение SDNN на 28,8% и на 26,6%, соответственно (p<0,05). При этом на фоне терапии метопрололом регистрировалось как увеличение мощности в диапазоне HF (на 65,2%), так и снижение мощности в диапазоне LF (на 74,2%, p<0,05), а на фоне терапии небивололом отмечено лишь снижение мощности в диапазоне LF на 41,2% (p<0,05). Значимого влияния на мощность HF небиволол не оказывал.

Результаты терапии триметазидином

Терапия триметазидином сопровождалась улучшением общего самочувствия и уменьшением выраженности клинических проявлений ХСН. ФК ХСН после курса триметазидина составлял 2,3±0,2, в то время как исходно и по завершению контрольного периода ФК ХСН составлял 2,9±0,1 (p<0,05). Значимого влияния на динамику ЧСС терапия триметазидином не оказывала (табл. 4). После курса терапии триметазидином отмечалось уменьшение количества больных с одиночными СЭ на 69% (p<0,05) и ЖЭВГ на 61% (p<0,05). Количество одиночных СЭ и ЖЭВГ после курса терапии на фоне терапии снижалось на 58,1% и 75,4% (p<0,05), а ПЖТ на 100% (p<0,05). Достоверной динамики частоты и количества ПСТ после лечения цитопротектором выявлено не было. По завершении контрольного периода у всех больных вновь регистрировались СЭ, их количество увеличивалось на 60% (p<0,05) и у 45% больных выявлялись ПЖТ (2,2±0,64 в сутки).

где * - p<0,05 по сравнению с исходными данными, ** - p<0,05 по сравнению с данными полученными после контрольного периода

Результаты показателей ВРС на фоне терапии триметазидином представлены в табл. 5. Временные показатели ВРС за весь период наблюдения не изменялись и были низкими. После лечения было отмечено достоверное увеличение мощности в диапазоне HF на 81,6%, что может свидетельствовать об улучшении вегетативного баланса в пользу парасимпатического отдела. Отмечено достоверное увеличение мощности в диапазоне VLF в дневные часы (на 214 %; p<0,05). У больных, обследованных по завершению контрольного периода, показатели ВРС не отличались от исходных.

где, * - p<0,05 – в динамике.

Нарушения ритма сердца у больных с ХСН являются, с одной стороны, одним из факторов риска внезапной смерти (ВС), с другой - непосредственной причиной развития и прогрессирования ХСН. Аритмическая смерть регистрируется у 35-50% больных с ХСН [13]. Принято считать, что если риск внезапной смерти у больного, пережившего ИМ, принять за единицу, то наличие у него лишь 10 одиночных ЖЭ в час повышает этот риск в 4 раза. Если при этом ФВ ЛЖ меньше 40%, то риск увеличивается в 16 раз. При наличии равных условий, включая количество ЖЭ в час, значения ФВ левого желудочка, ИМ в анамнезе, у больных с ХСН риск внезапной аритмической смерти в 2,6 раза выше по сравнению с пациентами без признаков ХСН [14].

В настоящее исследование были включены больные с постинфарктным кардиосклерозом, сниженной ФВ ЛЖ и ЖА, то есть имеющие высокий риск ВС. У всех больных были выявлены одиночные ЖЭ (их среднее количество в час составляло 70,2±21,3), а у 40% пациентов отмечалась неустойчивая ПЖТ.

Исследования последних десятилетий уверенно доказали, что влияние парасимпатической нервной системы оказывает благотворное воздействие на электрофизиологические параметры сердца [15]. Клиническое значение ВРС было впервые оценено в 1965 г., когда Hon E. и Lee S. выявили альтернацию интервалов RR, предшествующую изменениям сердечного ритма [16]. В 1977 г. Wolf M. впервые продемонстрировал взаимосвязь повышенного риска ВС у больных со сниженными показателями вариабельности ритма сердца, перенесших ИМ [17]. Прогностическая значимость ВРС у таких пациентов высока и не зависит от других факторов постинфарктного риска. Однако, по данным исследования DIAMOND-CHF, ВРС имеет прогностическое значение только у больных с ХСН II ФК и исчезает у больных с ХСН IV ФК [18]. В нашем исследовании были выявлены низкие значения SDNN: в среднем 38,7±5,2 мс, свидетельствующие о повышенной активности симпатического отдела или о сниженной активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС); этому сопутствовали регистрируемые в патологическом количестве нарушения ритма сердца.

Мета-анализ 21 исследования с включением b-АБ в терапию ХСН продемонстрировал снижение смертности у данной категории больных на 39% [19]. Действие метопролола тартрата (IR) оценивалось в 4-х рандомизированных исследованиях, продолжавшихся в течение 3-18 месяцев, на немногочисленных группах больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) или в ранние сроки после ИМ. По результатам исследования MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial) метопролола тартрат у больных с ХСН оказывает положительное влияние на клинические проявления ХСН, качество жизни пациентов; однако способность препарата воздействовать на смертность и заболеваемость до сих пор остается не доказанной [20].

В нашем исследовании выявлено положительное действие метопролола тартрата на показатели ВРС и ЖА у больных с ХСН ишемической этиологии: отмечено отчетливое смещение активности ВНС в сторону ее парасимпатического отдела и, вероятно, как следствие этого, уменьшение количества ПЖТ и одиночных ЖЭ. Полученные данные подтверждают положение, которое еще в 1992 г. высказали M.Elser и J.Gill, что «антиаритмическую защиту» сердца обеспечивает парасимпатическое звено ВНС, а снижение ее активности приводит к частым аритмическим осложнениям [21]. b-АБ положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца. Происходит снижение мощности низкочастотных колебаний сердечного ритма, отражающих преимущественно симпатическое влияние на сердце, и возрастание мощности спектра высокочастотных колебаний, что свидетельствует об активации парасимпатических влияний на сердце.

Эффект терапии метопрололом является дозозависимым; оптимальная доза препарата для больных с ХСН составляет 150 мг в сутки [5]. Среднесуточная доза в нашем исследовании составила 54,4 мг. Согласно полученным нами данным применение даже сравнительно небольших доз метопролола приводит к снижению ЧСС, уменьшению нарушений ритма сердца, улучшению клинической картины ХСН, снижению ее ФК.

Небиволол - b-АБ, обладающий специфическими свойствами, среди которых основными являются высокоселективный характер воздействия на b1-рецепторы и прямое сосудорасширяющее действие вследствие стимулирующего влияния на выработку клетками эндотелия оксида азота. Препарат лишен негативного инотропного эффекта [21, 22].

По нашим данным небиволол в меньшей степени оказывал влияние на ЧСС, что согласуется с данными ряда исследователей [23, 24, 25] и, возможно, обусловлено его вазодилатирующими эффектами. Нельзя исключить, что именно вследствие избыточной вазодилатации терапия небивололом оказывает меньшее влияние на аритмии, в том числе и на потенциально злокачественные ЖА, а также на показатели ВРС. Таким образом, небиволол в дозе 2,3 мг/сут не оказывал значимого влияния ни на ЧСС, ни на риск ВС, но благоприятно воздействовал на клиническое состояние больных: ФК ХСН достоверно уменьшался. Целесообразность назначения небиволола больным с ХСН будет ясна по завершению исследования SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) [26].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что присоединение триметазидина к стандартной терапии ХСН способствует достоверному уменьшению количества потенциально злокачественных ЖА – ПЖТ и ЖЭВГ, что может быть связано с цитопротективным воздействием препарата на миокард. Помимо этого терапия триметазидином оказывает модулирующее влияние на вегетативный тонус, что может быть одной из причин улучшения аритмологической характеристики больных с ХСН. Если цитопротективный эффект триметазидина хорошо изучен [6, 7, 8, 9], то механизмы влияния препарата на ВНС требуют дальнейшего изучения. Антиаритмический эффект триметазидина менее выражен по сравнению с b-АБ; длительность действия препарата ограничена периодом его приема.

1. Терапия метопролола тартратом (IR) и небивололом в течение 4 месяцев в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии приводит к уменьшению ФК сердечной недостаточности и снижению активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. Терапия метопролола тартратом (IR) в среднесуточной дозе 54,4 мг в большей степени, чем терапия небивололом в среднесуточной дозе 2,3 мг, способствует урежению ЧСС и подавлению желудочковых нарушений ритма у больных с ХСН ишемической этиологии.

3. Применение триметазидина в дозе 60 мг/сут в составе комбинированной терапии ХСН ишемической этиологии способствует уменьшению количества нарушений ритма сердца и оказывает положительное воздействие на вегетативную нервную систему. Эти эффекты не выявляются через 3 месяца после окончания терапии.

1. Бойцов С.А., Подлесов А.М. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2001; 5:224-227.

2. С.П. Голицин. Лечение желудочковых аритмий с позиций первичной и вторичной профилактики внезапной смерти. Сердечная недостаточность 2001; 5:201-208.

3. Caims J.A., Connolly S.J., Roberts R et al. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with freaqunce repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997; 349:675-682.

4. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. Randomised trial of effects of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction : EMIAT. Lancet 1997; 349:667-674.

5. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. European Heart Journal 2001; 22:1527-1560.

6. А.Л.Сыркин, А.А.Долецкий. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца. Клин. фармакология и терапия, 2001;1:1:4.

7. ЕлисеевО.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда. Тер.архив 1996; 68:8:57-63.

8. Kanton P.F., Lucien A., Kozac R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism form fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochoondrial long-chain 3 –ketoacyl coenzyme A thiolase. Circulation Res 2000; 86:580-588.

9. Ferrari R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia and reperfusion. Am J Cardiol 1995; 60:1346-1352.

10. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина. Кардиология 2001; 3:21-28.

11. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. European Heart Journal 1996; 17:354-81.

12. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 1996; 93 (5):1043-65.

13. Kottkamp H, Budde T, Lamp B. et al. Clinical significance and management of ventricular arrhythmias in hearth failure. Eur. Hearth J1994; 15 (Suppl.D):155-63.

14. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am.J.Cardiol. 1984; 54:14:3D-8D.

15. Сулимов В.А., В.Ю.Калашников Современные методы диагностики аритмий Сердце Том 1, №2(2) 2002 стр.65-71.

16. Hon EH, Lee ST. Electronic evaluation of the fetal heart rate patterns preceding fetal death, further observations. Am J O Gynec1965; 87:814-26.

17. Wolf MM, Varigos GA, Hunt D., Sloman JG. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Australia 1978; 2:52-3.

18. Makkalio T.H., Huikuri H.V., Hintze U et al, for the DIAMOND Study Group. Fractal analysis and time-and frequency-do measures of heart rate variability as predictors of mortality in patients with heart falure. Am J Cardiol 2001; 87:178.

19. Bonet S., Agusti A., Armau J.M. et al. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure: benefits of vasodilating and nonvasodilating agents according to patient’s characteristics: a meta-analysis of clinical trails. Arch Intern Med 2000; 160:621-627.

20. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al., for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1441-1446.

21. De Cree J., Geukens H., Franken P., Verhaegen H. Non-invasive cardiac hemodynamics of nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 1989; 6(2):2-21.

22. Brune S., Schmidt T.Jebbe U., Kreuzer H. Haemodynamic effects of nebivolol at rest and on exertion in patients with heart failure. Angiology 1990; 41:696-701.

23. De Cree J., Geukens H., Franken P., Verhaegen H. The effect of nebivolol in patients with ventricular diastolic dysfunction. Acta Antwerpiensia 1991; 8(2):10-16.

24. Wisenbaugh T., Katz I., Davis J. et al. Long-term (3-month) effects of a new 3-blocker (Nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardoil 1993; 21:1094-1100.

25. Brune S., Nebbe U., SchmidtT., et al. Haemodynamic effects of nebivolol in patients with coronary artery disease. Drug Investigation 1991 3 (Suppl.I): 64-68.

26. Shibata M., Flather M., Bohm M. et al. Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure (SENIORS). Rationale and design. Int J Cardiol 2002; 86(1):77-85.