ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ СПЕКТРАЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ ВАРИАБИЛьНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА (HRV)

Ключевые слова автономная нервная система, спектральные компоненты: очень низкочастотные, низкочастотные и высокочастотные, парасимпатическая и симпатическая инервация, реципрокные взаимодействия

Key words autonomic nervous system, spectral components: very low frequency, low frequency, high frequency, parasympathetic and sympathetic innervating, reciprocal relations

Аннотация Показано, что сердечный ритм в физиологических условиях - результат ритмической активности пейсмекеров синусового узла и влияния, в основном, симпатической и парасимпатической иннервации. Обсуждается вопрос о возможностях спектрального анализа при оценке главных факторов регуляции: центральной интеграции, периферических тормозящих рефлекторных механизмов с отрицательными характеристиками обратной связи и периферических возбуждающих рефлекторных механизмов с положительной обратной связью. Доказывается реципрокный характер тесных связей этих компонентов в регуляции сердечно-сосудистой системы.

Annotation Cardiac rhythm in physiological conditions is a result of rhythmic sinus nodal pacemakers discharges, modulated by sympathetic and parasympathetic innervating. Possible use of the spectral analysis in evaluation of major regulatory factors, such as central integration, peripheral depressing reflection mechanisms with negative feedback, and peripheral activating reflection mechanisms with positive feedback, are discussed. Reciprocal nature of these relations between cardiovascular regulatory system components is described.

Автор Маliani, А.

Номера и рубрики ВА-N9 от 05/06/1998, стр. 47-57 /.. Лекции

Редакция выражает глубокую благодарность профессору A.Maliani за возможность публикации его лекции, которая приводится здесь с некоторыми сокращениями. Перевод проф. Т.Ф.Мироновой.

Сердечный ритм (СР) в физиологических условиях является результатом ритмической активности пейсмекеров синусового узла (СУ) и влияния, в основном, симпатической и парасимпатической иннервации. Существует два связанных с автономной нервной системой (АНС) источника моделируемых связей в условиях закрытых сетей и трех главных факторов регуляции: центральной интеграции, периферических тормозящих рефлекторных механизмов с отрицательными характеристиками обратной связи [1] и периферических возбуждающих рефлекторных механизмов с положительной обратной связью.

Одним из фундаментальных положений для понимания динамики нервной регуляции СР является концепция баланса симпатического и парасимпатического отделов АНС, которая соотносится с тем наблюдением, что в большинстве физиологических условий активация любого из них сопровождается торможением другого отдела.

Хорошо известно, что реципрокные ответы вагальных и симпатических нейронов в области сердца рефлекторно связаны с сино-аортальными рецепторами [2, 3]. Стимуляция этих рецепторов, возбуждаемых рефлексами отрицательной обратной связи, в свою очередь, возбуждает вагальные нейроны сердца и тормозит симпатические. Эта реципрокная взаимосвязь доказана в экспериментах, в которых рефлекторные эффекты симпатической или парасимпатической стимуляции изучены при импульсации симпатических или вагусных эфферентных волокон, выделенных в сердце, а также в сердечных нервах, приходящих к нему.

В этих экспериментальных условиях стимуляция афферентных симпатических волокон возбуждала симпатические эфферентные и тормозила вагальные эфферентные импульсы и, наоборот, при стимуляции афферентных вагусных волокон возбуждаются эфферентные вагусные импульсы [2]. Таким образом, в противовес сино-аортальным рефлексам, афферентные симпатические пути, возбуждаемые положительными рефлексами обратной связи, тормозят вагусные влияния и возбуждают симпатические, хотя эта реципрокность на данный момент не может быть определена количественно, является нелинейной и состоящей из большого числа подсистем.

Это взаимоотношение, несомненно, отражает определенную биологическую стратегию, обеспечивающую комплекс однонаправленных влияний, включая возбуждение или торможение деятельности сердца, большую чем простые рефлексы.

Одно из главных достижений последних лет - прогресс доказательства той гипотезы, что это реципрокное взаимодействие может быть эффективно исследовано оценкой частотного спектра СР [1]. В действительности, убедительное доказательство предполагает следующие основные принципы:

1. Дыхательный ритм HRV, определенный как высокочастотные спектральные компоненты, является маркером модуляции блуждающего нерва [1-4];

2. Ритм, относящийся к вазомоторным волнам с присутствием вариабильности СР и АД, определенных, как низкочастотные компоненты является маркером симпатической модуляции [1-5];

3. Существует реципрокное соотношение между этими двумя ритмами, которые характеризуют баланс симпатических и парасимпатических влияний [1-5].

Методология.

В последнее время наибольшее число публикаций посвящено спектральному анализу вариабильности СР (HRV) [1,6,7]. В этом контексте достаточно упомянуть, что в наших исследованиях были использованы главным образом "ауторегрессивные" алгоритмы, которые выявляют существование вариабильности сердечной деятельности и периодики АД в трех спектральных компонентах, относящихся к каждому из указанных признаков в отдельности: около 0 Гц (очень низкочастотные компоненты VLF), 0,1 Гц (LF - низкочастотные компоненты) и 0,20-0,35 Гц (HF - высокочастотные компоненты).

Обычно только LF и HF компоненты могут быть адекватно исследованы во временных образцах реализаций числом по 200-500 интервалов. В таких образцах каждые спектральные компоненты расцениваются в терминах их центральной частоты и абсолютного силового энергетического спектра, выраженного в квадратичных единицах, то есть дисперсии в мс [2].

Процедура нормализации.

При рассмотрении физиологической модели [1] реципрокного взаимоотношения между LF/HF компонентами их оценка зависит от общего энергетического спектра. Это легко объяснить подсчетом этих значений в нормализованных единицах (nu), которые определяются делением энергетического спектра данных компонентов на величину общего энергетического спектра, принятого за 100%, из которого VLF был устранен.

Обычно сумма низкочастотных и высокочастотных компонентов становится меньше, поскольку в сумму частот включается небольшое количество шумовых компонентов. Так, значение нормализационной процедуры для интерпретации данных можно представить таким образом, что симпатическое возбуждение, ведущее к тахикардии, часто сопровождается снижением общего энергетического спектра HRV, а это может вызвать парадоксальное снижение низкочастотных компонентов, выраженных в абсолютных единицах, в то время, как этот компонент явно повышен, если он выражен в нормализованных единицах.

Стратегия нормализации симпато-вагальной модели.

С исследовательскими целями предпринята попытка корреляции эффектов дозированной физической стимуляции, применяемой, как известно, с целью изменений симпато-вагального баланса, отраженного в дозированных сдвигах спектрального профиля HRV, представляющих наиболее убедительные доказательства в отношении предлагаемой модели.

В исследовании представлено действие дозированного "наклона" [8] у здоровых добровольцев, которое позволило обнаружить сильную корреляцию (рис. 1) между степенью наклона и низкочастотными и высокочастотными компонентами, выраженными в нормированных единицах (r = 78, n = 0,72, p < 0,001). Было очевидно, что абсолютные значения LF в процессе наклона подвергались противоположным влияниям: они имели тенденцию к уменьшению из-за снижения вариации.

Но они имели также тенденцию к повышению из-за большей концентрации энергетического спектра в низкочастотных компонентах, так как их величина отражена в нормированных единицах. Было исследовано взаимоотношение [8] между энергетическими спектральными компонентами вариабильности R-R-интервалов, внутриартериального давления, мышечной симпатической нервной активности (MSNA), определенной с помощью микронейрографии.

У здоровых добровольцев вариации этих показателей вместе с дыханием были измерены во время снижения АД, вызванного нитропруссидом, и в процессе повышения АД, вызванного фенилэфрином. Низкочастотный и высокочастотный компоненты были определены по вариабильности МSNA. Повышенные уровни MSNA ассоциировались с всплеском MSNA в спектральных энергетических компонентах в сторону низкочастотных.

При увеличении уровня АД изменение низкочастотного компонента MSNA было положительным. Низкочастотные компоненты вариабильности MSNA увеличивались и тесно коррелировали с низкочастотными компонентами (в nu) вариабильности R-R-интервалов (p < 0,0002) и колеблемости систолического АД. Случайно эти данные оказались противоречащими "требованиям" низкочастотного nu вариабильности R-R-интервалов, как важного маркера симпатических влияний [10].

Сглаживающее преобразование Вигнер-Вайла использовалось для целей определения мгновенного энергетического спектра, мгновенной спектральной мощности HRV во время теста с наклоном. Этим временным частотным методом показано, что преходящий эффект "опрокидывания" был лучше охарактеризован сдвигом пика спектральной мощности в сторону низких частот, чем амплитудой.

Было также обнаружено, что в процессе перехода в положение с поднятой головой вагальные влияния и симпатическая активация появлялись почти одновременно, как осцилляции амплитуды низкой и высокой частоты. Поэтому, хотя спектральный анализ HRV требует, как правило, некоторой степени стационарности, существуют специфические алгоритмы, с помощью которых можно попытаться определить степень случайности. В результате этого исследования стало очевидно, что LF и HF осцилляции могут быть использованы также и для мгновенных изменений центров их частот и не только для средних величин частотного центра по отношению к общему спектру временных образцов с числом R-R-интервалов 200-500 (рис.2).

В последующем были получены достаточно убедительные доказательства в пользу биологической целесообразности такого концептуального подхода. Они получены при исследовании [12], обобщенном ниже. Были сопоставлены 10 спектральных вариантов признаков: R-R-интервалов, общего энергетического спектра, низкочастотной, высокочастотной и очень низкочастотной компонент (VLF - 0 < 0,1 < 0,3 Гц) в абсолютных единицах мс и в центрах частот (в Гц) низко- и высокочастотных совокупностей; в дополнение были подсчитаны соотношения LF/HF и нормированные низкочастотные и высокочастотные показатели.

У 350 здоровых добровольцев ЭКГ была зарегистрирована в положении лежа и стоя (700 реализаций). Записи ЭКГ были, во-первых, проведены последовательно во время тренировки или теста сидя (каждая реализация состояла из 175 эпизодов, представленных 350 независимо сопоставленных последовательностей R-R-интервалов). Предшествующий линейный метод оценивал нормированное увеличение индекса (ранжированного от -1 для положения "лежа" до +1 для положения "стоя"), что содержало информацию, извлеченную из спектральных вариабильностей.

В тренировочной установке алгоритм имел математическое задание в виде положения, в котором экспериментатор определял информацию о том, что могло быть получено из взаимодействия интересующих нас вариабильностей. Реализация считалась корректной, когда задание и AP признаки были идентифицированы. В течение тестового периода при тестовой установке отрицательное значение AP было предназначено для распознавания положения "лежа", а положительное значение - для позиции "стоя".

Такое независимое предположение в тестовой установке позволило корректно определить 83,4% (146 из 175) последовательностей в группе при позиции "лежа" на спине и 86,3% (151 из 175) в группе при положении "стоя", когда 10 вариабильностей оценивались одновременно. Три множества (R-R, нормализованные LF и HF) были определены, как содержащие почти всю информацию и позволяющие распознать 294 из 350 (84%) образцов с одинаково хорошим преобразованием, действующим в обеих группах. Когда одна из этих трех вариабильностей не использовалась, то распознавание не давало содержательных результатов.

С другой стороны, иные комбинации требовали, в конечном счете, 4-х последовательностей для реализации разных подходов к распознаванию. В некоторых случаях были получены менее сбалансированные результаты. В частности, добавление вариаций R-R, нормализованных LF или HF вызывало неуравновешенный баланс прогноза, ухудшающий распознавание реализаций в группе обследованных при положении "лежа".

В конечном итоге, когда последующая информация добавлялась к модели, базирующейся на 10-ти вариабильностях, например, возраст субъектов, распознавание энергетического спектра AL в тестовом задании незначительно повышалось до 84,3% в группе при положении "лежа" и до 87,6% в группе обследованных при положении "стоя".

Известно [1,6,7], что энергетический спектр последовательностей характеризуется большим взаимодействием вариаций, вероятно, отражающих динамику физиологических контрольных механизмов через некоторое время, даже при постоянных условиях. Следовательно, предыдущие исследования были определены только различиями между взятыми данными. И наоборот, это исследование показывает, прежде всего, что кратковременные серии ЭКГ содержат внутреннюю информацию, которая может быть использована для распознавания "индивидуального индивидуальным", - в данном случае двух различных поз и, отсюда, двух различных вегетативных профилей.

Это достижение позволило путем комбинации соответствующих спектральных методов создать адекватную физиологическую модель для анализа прогноза. Данные, итог которым подведен выше, позволяют выявлять ценность этого наблюдательного исследования, в сравнении с более сомнительными рассуждениями, базирующимися, например, на фармакологических пробах, ограниченность которых определена в предварительных обзорах [1-13].

Продолжительный 24-часовой анализ HRV.

Когда LF была проанализирована в нормализованных показателях в течение 24-часового периода, это выявило четкий циркадный ритм с заметным ночным снижением, соответствующим снижению симпатической активности, появляющемуся, как известно, ночью [1,14,15,16]. Эти изменения отражали одновременное повышение низкочастотного компонента, как выражение повышения вагусной активности, сопровождающей наибольшую часть сна.

Интересно, что циркадные осцилляции низкой частоты утрачивались у пациентов с эссенциальной гипертензией [15], у больных диабетом с и/или автономной нейропатией [16] и заметно сглаживались у пациентов спустя 4 недели после инфаркта миокарда [17]. Однако, во всех этих нарушениях снижение реактивности симпато-вагального баланса наблюдалось, когда пациенты перемещались из положения лежа в положение стоя [1].

Короче, многофакторные патофизиологические условия могут быть охарактеризованы отсутствием или сглаживанием осцилляций симпато-вагального баланса, одновременного или индуцированного, вызванного различными манипуляциями.

Патофизиологические модели.

Большое число патофизиологических условий уже изучены у человека и в эксперименте, как уже было показано [1-13]. Если взять для примера особенно интересные аспекты, которые будут обсуждены ниже, у бодрствующих собак мы выявили преходящие осцилляции коронарных сосудов без проявления в поведенческих реакциях [18]. В этих условиях при отсутствии значительных изменений АД, коронарная окклюзия сопровождалась резким снижением вариабильности и заметным изменением в спектральном профиле (рис. 3), состоящем в появлении всплеска LF компонентов вариабельности R-R-интервалов и систолического АД.

Следует заметить, что эти компоненты практически отсутствовали в контрольных условиях. Заметный всплеск симпато-вагального баланса в сторону симпатического возбуждения подобен проявлению возбуждения кардио-сердечного, симпато-симпатического рефлекса, описанного в остром эксперименте у 19-летних обследованных [19].

Интерпретация ритмов.

В наше время существует почти единодушное согласие в отношении связи между вагусной активностью и HF компонентом HRV и отсюда факт, что HF должна составить ценный маркер вагусного колебания. Однако, пока некоторые экспериментальные данные, такие, как устранение HF атропином, наиболее просто интерпретируются, как признак чистого вагусного происхождения компонент HF. Другие мнения, включая наше собственное, заключаются в том, что это вычисление попросту неспособно определить комплексную природу HF компонента [13].

HF компоненты четко представлены в вагусном и симпатическом нервном эфферентном импульсе, и появляется гипотеза, почти отвлеченная от биологической интуиции, что HF симпатический ритм практически почти уничтожается низкими пропускными возможностями передачи симпатических влияний [20]. Трудно найти даже одно простое доказательство для необъясненной природы важного биологического феномена: так например, намного более сложная гипотеза позволяет утверждать, что постоянное взаимодействие центрального и периферического уровней симпатических и вагусных колебаний в формировании ритмических проявлений является намного более приемлемым.

Как незрелое наблюдение, оно должно быть просто напросто оставлено, о чем Introna et al. [21] и докладывали, когда у пациентов, подвергнутых спинальной анестезии распространение спинального блока достигало высоких грудных сегментов (выше Т3), и появилось удивительное уменьшение вариабильности обоих спектральных компонентов. В этом случае вычислительная стратегия, наконец, показала комплексность проблемы.

Намного более спорна интерпретация LF компонента HRV. De Boer et al. отнесли этот компонент к барорефлексу. В их модели осцилляции АД, вызванные дыхательной стимуляцией барорецепторов через взаимодействие быстрого вагусного ответа и медленной симпатической передачи LF компонента, контролируемой гладкими мышцами артерий, генерировали в АД ответный феномен, который, в свою очередь, стимулировал барорецепторы и посредством этого осуществлял эфферентный контроль R-R.

Sleight et al. [23] непосредственно связали этот исход с механической стимуляцией в 0,1 Гц в области каротидного синуса и наблюдали повышение LF компонента. Мы несомненно выявили, что барорефлекторные механизмы должны влиять на амплитуду LF, но всегда стоит вопрос [1] об исключительности LF примера (образца).

В терминах нейрофизиологического плана, повышение ритмики нервного субстрата должно вызываться повышением ритмического ввода в него или снижением тонической ингибиторной активности, сдерживающей фоновую ритмичность. Повышение ввода импульсов от барорецепторов четко объяснено Слейтом et al. [23] с помощью механической стимуляции. Но ограниченность этого опыта была, конечно, в том, что он трансформировал замкнутую на себя систему, в открытую в отношении входа-выхода.

Обычно тахикардия появляется при положении стоя или во время гипотензии, как сопровождение к барорефлексу: это сопровождение очевидно корректно, но кажется забыто, что барорефлекс - это механизм с обратной негативной связью, симпатическое возбуждение возникает как разгрузочное явление, вызванное снижением барорецепторного торможения. Например, когда регистрируется симпатическая эфферентная активность у экспериментального животного, резкое снижение барорецепторной импульсации сопровождает билатеральную окклюзию венечной артерии, и, как правило, столь глубокое изменение симпатического влияния освобождает СР и он становится постоянно импульсирующим.

Наоборот, в условиях эмоционального стресса или физической нагрузки, когда одновременно присутствуют и тахикардия, и гипотензия, барорецепторная импульсация повышается. Однако, при этих обстоятельствах LF компонент также возрастает [1]. В дополнение, существуют такие условия, как экспериментальная региональная ишемия миокарда, при которых увеличение LF может появиться и в отсутствие изменений АД [18] (см. рис. 3).

У бодрствующих собак в покое LF компонента обычно присутствует в вариабильности АД, но обычно отсутствует в R-R-вариабильности, вопреки высокой барорефлекторной доле влияния. В подтверждение происходящего, барорефлекторное вмешательство, как известно, снижается в положении стоя, эмоционального стресса и физической нагрузки, в условиях, характеризующихся повышением симпатической активности, из чего должны ли мы заключить, что снижение барорефлекторного вмешательства повышает симпатическую активность или наоборот?

Вместе с тем, мы убеждены, что LF компоненты не должны обсуждаться как специфическое отражение "барорефлекторного компенсаторного ответа" - как предположил Appel et al. [20] -"но является маркером симпатического возбуждения, без учета его механизма" [1]. Mы считаем, что любое симпатическое возбуждение, в отсутствие сильных вмешательств, например, при физической нагрузке, появляется в образце LF благодаря его сложной центрально-периферической организации. Более того, мы считаем, что LF и HF модели внутренне связаны.

В заключение следует отметить, что уместны различные мнения в интерпретации другого явления. Например, Inone et al [24] обнаружили, что больные с квадриплегией не имели LF компонента в спектре HRV, что было правильно объяснено, как результат разрушения нервных путей, передающих ритмы от головного мозга к спинному.

Однако, впоследствии было продемонстрировано, что некоторые больные с квадриплегией могли иметь LF компонент в R-R и АД вариабильностях [25, 26]. При исследовании в нашей группе [25] это наблюдение было интерпретировано, как появление спинальной ритмики, влияющей на синусовую пейсмекерную активность и сосудистый фон: кроме того, LF компоненты cо временем могут повыситься.

У некоторых пациентов обнаруживали LF компонент в R-R-интервалах в отсутствие аналогичных компонентов в вариабильности АД, что является дополнительным аргументом против необходимости роли барорефлекторных механизмов. С другой стороны, при исследовании Koh et al.[26] LF компонента была интерпретирована, как вызванная вагусом в ответ на стимуляцию барорецепторов. Удивляет, как часто барорецепторы еще обсуждаются, как абсолютно независимые, контролирующие все кардиоваскулярные рефлекторные изменения и ритмы.

Мы доказали, что так называемый простой барорефлекс включает, в условиях обратной связи, сложные рефлексы, некоторые из которых имеют спинальное происхождение [27].

Модели (образцы) организации.

Опыты на остро децеребрированных кошках с искусственной вентилляцией, у которых были зарегистрированы ЭКГ, АД и торакальная преганглионарная активность, обеспечили первое доказательство центрального реципрокного взаимоотношения между LF и HF ритмами [28]. Например, обнаружено ( рис. 4), что симпатическое возбуждение, наблюдаемое при снижении АД во время окклюзии нижней полой вены, изменяло соотношение LF и HF компонентов в симпатической дизрегуляции в сторону LF преобладания.

Наоборот, в течение симпатического торможения, наблюдаемого при барорецепторной стимуляции в условиях аортальной окклюзии, соотношение было явно смещено в сторону преобладания HF. LF и HF компоненты HRV подвергаются подобным же изменениям. С другой стороны, LF и HF компоненты широко обнаруживаются в нейронах спинного мозга, вовлеченных в регуляцию кардиоваскулярной системы [29] (рис. 5).

Эти эксперименты были получены в опытах с синоаортальной денервацией кошек, и что в некоторых случаях LF компоненты присутствовали в нейронах спинного мозга, но отсутствовали в спектре вариабильности АД. Отсюда, импульсация первичных барорецепторов была, в конце концов, мало вероятна. Это является основой для нашей гипотезы, что два основных ритма [13], один - маркер возбуждения (LF), связанный с симпатической активностью, и другой - маркер успокоения (HF), связанный с вагусным преобладанием, должны быть организованы в физиологических условиях реципрокным образом.

Соответственно, состояние возбуждения должно сопровождаться центральным преобладанием низкочастотного ритма, сопровождающегося на периферии одновременным повышением парасимпатической активности. Эта реципрокность может проявляться из разрядов центральных нейронов: интересно, что это выражалось не только в том, что LF и HF компоненты присутствуют в импульсной вариабильности невронов, относящихся к различным таламическим ядрам, но также и в отношении компонентов LF, преобладающих при бодрствовании и HF - высокочастотные в течение сна [30].

Эта реципрокность может быть дополнительно выявлена и в периферических невральных импульсах, и в кардиоваскулярных функциях, сопровождающихся организацией обратных связей [1]. В этом случае можно легко понять, что мы имели дело с нервной сферой, которая при возбуждении не может быть объектом, которым быть не может. Предвижу, что предлагаемое информационное содержание может представиться крайне удивительным.

Литература

31. Malliani A., Montano N., Pagani M. Physiological background of heart rate variability. Cardiac Electrophysiology Review 1997;3:345-348.