соталол, антиаритмические препараты, многоцентровые исследования, эффективность при лечении аритмий
sotalol, antiarrhythmic drugs, multicentered trials, efficacy in arrhythmia management
| | Ключевые слова соталол, антиаритмические препараты, многоцентровые исследования, эффективность при лечении аритмий | | | Key words sotalol, antiarrhythmic drugs, multicentered trials, efficacy in arrhythmia management |
| | Аннотация Представлены сведения о фармакодинамических и фармакокинетических свойствах соталола, его эффективность при различных аритмиях, результаты многоцентровых исследований, показания и противопоказания к использованию соталола. | | | Annotation Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of sotalol, its efficacy in different arrhythmias, results of multicentered trials, indications and contraindications for sotalol use are presented. |
| | Автор Шубик, Ю. В., Чирейкин, Л. В. | | | Номера и рубрики ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 80-83 /.. В помощь практическому врачу |
Современные представления об эффективности и безопасности лечения антиаритмическими препаратами (ААП) базируются в первую очередь на сведениях о влиянии препаратов на так называемые "конечные точки": общую смертность и внезапную смерть (ВС) пациентов. В недавно опубликованной работе F.T.McAlister и K.K.Teo [9] изучены результаты многочисленных исследований, посвященных антиаритмической терапии (ААТ). Авторы приходят к следующим выводам:
Профилактическое назначение препаратов I класса (мембраностабилизаторов) у больных высокого риска, преимущественно перенесших инфаркт миокарда (ИМ) связано с достоверным повышением риска смерти (61 исследование, 23486 больных).
Препараты II класса, бета-адреноблокаторы, значительно снижают риск смерти у больных после ИМ (56 исследований, 53521 больной).
Данные о лечении больных высокого риска (после ИМ миокарда, с сердечной недостаточностью [СН по классификации NYHY], переживших остановку сердца) препаратом III класса амиодароном подтверждают его эффективность в снижении риска смерти (14 исследований, 5713 больных).
Препараты IV класса, блокаторы медленных кальциевых каналов, не снижают у пациентов риск внезапной смерти (26 исследований, 21644 больных).
Из этих данных следует, что лишь препараты, обладающие свойствами антиаритмиков II и III класса снижают риск ВС, то есть имеют как антиаритмическую, так и антифибрилляторную активность. Подтверждением этому могут служить результаты большого числа многоцентровых исследований, таких, как MIAMI, GMT, SMT, BASIS, EMIAT, EPASMA, SSSD и других.
Единственным препаратом, объединяющим свойства ААП II и III класса, является СОТАЛОЛ. Он представляет собой смесь право- и левовращающего стереоизомеров. На 60% с о т а л о л состоит из левовращающего изомера (l-соталола), который наполовину является бета-адреноблокатором, а наполовину увеличивает продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов (КМЦ). Оставшиеся 40% соталола - это правовращающий изомер (d-соталол), полностью обладающий свойствами ААП III класса.
Таким образом, смесь двух стереоизомеров (d,l-соталол), которую и называют соталолом, на 30% обладает бета-адреноблокирующей активностью (II класс ААП), а на 70% увеличивает продолжительность потенциала действия КМЦ (III класс антиаритмиков).
Препарат обладает хорошим фармакологическим профилем. Начало действия после приема таблетки (80 или 160 мг) соталола наступает через 1 час, максимум же концентрации определяется через 2-4 часа. Период полувыведения препарата составляет при сохраненной функции почек 7-15 часов , длительность действия - 24 часа. Биоусвояемость соталола - 90-100%, препарат не связывается с белками плазмы и не имеет активных метаболитов. 80-90% препарата выводится почками.
Основные формы выпуска соталола - это таблетки по 80 и 160 мг. Описанные выше фармакодинамические и фармакокинетические свойства соталола определяют оптимальный способ его применения. Он назначается для двукратного приема в сутки. Начальная доза составляет, как правило, 160 мг в сутки (по 80 мг утром и вечером), но в некоторых случаях (например, при тенденции к синусовой брадикардии) может быть уменьшена вдвое, до 80 мг в сутки.
Для постоянного приема соталол обычно назначается в дозе 160-320 мг в сутки, редко (при желудочковых нарушениях ритма сердца) - 480 мг в сутки. Применение препарата в больших дозах ограничено опасностью развития синусовой брадикардии и увеличения интервала Q - T, как- фактора риска возникновения веретенообразной желудочковой тахикардии (ЖТ).
Весьма интересным представляется анализ данных 22 клинических испытаний соталола, включавших 3135 взрослых пациентов, выполненный M.H. Lehmann с соавт. (1996) [5]. Исследование было посвящено выявлению предикторов развития веретенообразной ЖТ при лечении d,l-соталолом.
Наибольшей предсказательной значимостью по мере убывания обладают убывания следующие факторы: женский пол, ЖТ или фибрилляция желудочков в качестве аритмии, по поводу которой проводилось лечение; застойная СН; доза более 320 мг в сутки; уровень креатинина более 1,4 мг/дл у женщин и более 1,6 мг/дл у мужчин.
Противопоказания к назначению соталола: Препарат нельзя назначать пациентам с кардиогенным шоком, синдромом слабости синусового узла, атрио-вентрикулярной блокадой II-III степени, удлиненным интервалов Q-T. Противопоказаниями для назначения соталола также являются: метаболический ацидоз, обструктивные заболевания легких, болезнь Рейно, облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей в связи с бета-блокирующим действием препарата. Если пациент страдает почечной недостаточностью, то принято уменьшать дозу соталола или назначать его лишь 1 раз в сутки.
Сходство с амиодароном по механизму действия дает основания полагать, что соталол эффективен и при наджелудочковых, и при желудочковых нарушениях ритма сердца.
Современные представления об "evidence based medicine" (медицине, основанной на доказательствах) требуют максимально достоверных сведений об эффективности и безопасности любого медикаментозного средства. Рассмотрим наиболее значимые исследования последних лет, посвященные соталолу.
а. Программа "ESVEM": Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring [8]. В этом исследовании основной целью, помимо оценки эффективности целого ряда ААП, было сравнение предсказательной значимости электрофизиологического исследования (ЭФИ) и суточного мониторирования (ХМ) у 486 пациентов с устойчивой ЖТ или ВС в анамнезе.
Помимо соталола в средней дозе 5,59 мг/кг/сутки, больным назначался имипрамин 2,75 мг/кг/сутки, мексилетин 11,37 мг/кг/сутки, пирменол 4,92 мг/кг/сутки, прокаинамид 56,96 мг/кг/сутки, пропафенон 10,83 мг/кг/сутки, хинидин 27,28 мг/кг/сутки. Поддерживающие дозы были несколько меньшими. Пациентов наблюдали до 6 лет.
Среди 296 больных, лечение которых было оценено как эффективное, за 6 лет было 46 смертей и 150 рецидивов аритмии. Из тех больных, которым производилось ЭФИ наблюдалась наиболее высокая точность предсказания эффективности соталола, чем остальных шести препаратов. Показана большая действенность соталола по сравнению с прочими препаратами в предотвращении смертей и рецидивов аритмий. В этой группе был наименьшим процент больных с побочными реакциями, потребовавшими отмены терапии (16%) по сравнению с другими ААП (23 - 43%).
Подавление как спонтанных желудочковых эктопий, так и индуцированных желудочковых тахиаритмий не улучшало прогноза по сравнению с группой больных, которым проводилось ХМ.
Таким образом, исследование "ESVEM" продемонстрировало высокую эффективность соталола по сравнению с шестью другими ААП в предотвращении смертей и рецидивов аритмий у больных с устойчивой ЖТ или ВС в анамнезе, а также хорошую переносимость препарата.
б. В исследование "VT-MASS" (Metoprolol and Sotalol for Ventricular Tachycardia) [1] было включено 34 пациента с устойчивой мономорфной ЖТ. После исходной программированной электрокардиостимуляции для оценки индуцируемости ЖТ (она вызывалась у 53% больных) пациенты получали препарат с доказанным, по сути, антифибрилляторным эффектом: метопролол в дозе 100-200 мг в сутки или соталол в дозе 160-320 мг в сутки. Наблюдались больные в течение двух лет.
Оказалось, что лечение соталолом значимо снижало индуцируемость ЖТ по сравнению с метопрололом. В то же время частота рецидивов аритмий, ВС и общая смертность, а также переносимость нагрузок в двух группах оказалась примерно одинаковой.
Еще одна крупная программа, посвященная эффективности и безопасности соталола у больных с ЖТ и перенесших остановку сердца, была завершена в 1997 г. в Германии [3]. В исследование было включено 396 пациентов с индуцируемой в ходе ЭФИ ЖТ или фибрилляцией желудочков. На фоне терапии соталолом в суточной дозе 240-640 мг ЭФИ повторялось. Препарат считался эффективным, если тахикардия не индуцировалась или индуцировалась с большими трудностями. Таких больных было 227 из 396 (57,3%). У 7 пациентов (1,8%) развилась веретенообразная ЖТ, потребовавшая отмены препарата. 210 больных принимали соталол продолжительное (до 52 месяцев) время. Через 1 и 3 года наблюдения рецидивы аритмий отсутствовали у 89 и 77% больных, выживаемость составила 94 и 86%.
Неиндуцируемость желудочковых тахиаритмий не оказалась предиктором предотвращения ВС. По результатам исследования авторами сделано следующее заключение: пероральное назначение соталола эффективно и безопасно у больных с ЖТ и фибрилляцией желудочков, однако ВС развивается все же у значительного числа больных и ЭФИ имеет ограниченное значение для ее предсказания.
в. В Бразильское многоцентровое исследование эффективности соталола при желудочковой аритмии (Brazilian multicenter study of sotalol effectiveness in ventricular arrhythmias) [7] было включено 90 пациентов с ИБС или гипертонической болезнью, болезнью Чагаса и идиопатическими желудочковыми аритмиями. Критерием включения было наличие более, чем 50 желудочковых экстрасистол (ЭСж) в час, а также наличие или отсутствие парных ЭСж и неустойчивой ЖТ по данным ХМ.
Исследование было плацебо-контролируемым: пациенты после контрольного периода "вымывания" получали в течение четырех недель плацебо или 320 мг соталола в сутки. Критериями эффективности служило уменьшение числа одиночных ЭСж на 75% и более, уменьшение числа парных ЭСж и эпизодов неустойчивой ЖТ на 90% и более.
Исследование показало высокую эффективность соталола при желудочковых аритмиях во всех группах больных. В целом по группе препарат был эффективен при одиночных ЭСж у 42% больных, при парных - у 48% и при неустойчивой ЖТ - у 53%. У пациентов с болезнью Чагаса эти цифры составили соответственно 33%, 42% и 64%, при идиопатических аритмиях - соответственно 53%, 50%, и 36%, при ИБС и гипертонической болезни - соответственно 47% и 73% (больных с неустойчивой ЖТ в этой группе не было).
Не меньшее число публикаций посвящено использованию соталола при пароксизмальных и хронических наджелудочковых тахиаритмиях, в первую очередь - при фибрилляции и трепетании предсердий, пароксизмальной атрио-вентрикулярной re-еntry тахикардии (ПРАВТ).
г. Так, в многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное сравнительное исследование эффективности и безопасности соталола в профилактике пароксизмальных суправентрикулярных тахиаритмий (Multicenter comparative study of the efficacy and safety of sotalol in the prophylactic treatment of patients with paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias) [12] было включено 126 пациентов с пароксизмальной мерцательной аритмией (ПМА) и ПРАВТ. Приступы тахиаритмии регистрировались в дневниках пациентов и на ЭКГ. Исследование показало, что как при ПМА, так и при ПРАВТ, соталол был высокоэффективен в сравнении с плацебо в дозе 80 мг в сутки и, тем более, в дозе 160 мг в сутки. Препарат хорошо переносился. Не было отмечено проаритмического действия, появления или усугубления сердечной (СН). Отмена терапии из-за побочных действий потребовалась в 6 случаях.
д. Еще одно исследование, посвященное эффективности и безопасности соталола при ПМА и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, было выполнено в Португалии [11]. В нем участвовал 51 пациент с нормальной функцией левого желудочка. Большинство больных ранее уже принимало без успеха от 1 до 3 антиаритмических препаратов (ААП). Соталол назначался в дозе от 80 до 400 мг в сутки, время наблюдения составило 18 месяцев.
Хорошая эффективность препарата (полное исчезновение или значительное снижение числа рецидивов тахиаритмий) была отмечена в 74% случаев. Те или иные побочные действия (синусовая брадикардия, бронхиальная обструкция, сексуальная дисфункция) были отмечены у 16% пациентов. Не наблюдалось СН, синкопальных состояний, желудочковых тахиаритмий, смертей.
Авторы делают вывод о высокой эффективности и безопасности использования соталола у больных с сохраненной функцией левого желудочка. Можно было бы продолжить серию ссылок на публикации, посвященные эффективности соталола при различных наджелудочковых и желудочковых нарушениях ритма сердца.
За последние 30 лет было опубликовано более полутора тысяч работ. Во многих из них рассматриваются преимущества соталола при целом ряде аритмий по сравнению с другими ААП [2,4,6], другие описывают его эффективность и особенности применения при каких-либо особых клинических ситуациях (в педиатрической практике, у пациентов с СН и др.) [5,6,10]. Однако, по нашему мнению, приведенных выше данных вполне достаточно для того, чтобы с успехом применять соталол при самых разнообразных аритмиях.
Итак, в заключение изложим кратко наиболее важные сведения об использовании соталола при нарушениях ритма сердца.
1. Соталол относится к третьему классу ААП и дополнительно обладает свойствами бета-адреноблокатора. Препарат является одним из наиболее эффективных и безопасных ААП и может быть использован: при лечении одиночных, парных и групповых Эсж; при лечении неустойчивой ЖТ; при лечении пароксизмальной ЖТ; при лечении ПМА; при лечении ПРАВТ у больных с различными аномалиями проводящей системы сердца (манифестирующий и скрытый синдром WPW, диссоциация атрио-вентрикулярного узла).
2. Противопоказаниями к назначению соталола являются: выраженная СН III-IY ф.кл. по класификации NYHA, кардиогенный шок, атрио-вентрикулярная блокада II III степени, синдром слабости синусового узла, удлинение QT-интервала, выраженная артериальная гипотония, болезнь Рейно и облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей, бронхиальная астма, метаболический ацидоз, повышенная чувствительность к соталолу или сульфаниламидам.
3. При нарушенной функции почек необходимо уменьшить дозу препарата и/или назначать его один раз в сутки.
4. Назначение соталола требует контроля частоты сердечных сокращений, атрио-вентрикулярной проводимости и величины интервала Q-T.
5. Начальная разовая доза при лечении соталолом составляет 40-80 мг, поддерживающая разовая доза - 80-160 мг при кратности назначения - два раза в сутки. Максимальная рекомендуемая доза - 480 мг в сутки, разделенные на 2-3 приема.
Литература.
1. Antz M., Cappato R., Kuck K.H. Metoprolol versus sotalol in the treatment of sustained ventricular tachycardia. // J.Cardiovasc.Pharmacol., 1995.- V.26.-N4.- p.627-635.
2. Bauman J.L. Class III antiarrhythmic agents: the next wave. // Pharmacotherapy, 1997.- V.17.-N2.-Pt2.-p.76S-83S; discussion 89S-91S.
3. Haverkamp W., Martinez-Rubio A., Hief C. et al. Efficacy and safety of d,l-sotalol in patients with ventricular tachycardia and in survivors of cardiac arrest. // JACC, 1997.-V.30.- N2.- p.487-495.
4. Lee S.H., Chen S.A., Tai C.T. et al. Comparisons of oral propafenone and sotalol as an initial treatment in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. // Am.J.Cardiol., 1997.- V.79.- N7.- p.905-908.
5. Lehmann M.H., Hardy S., Archibald D. et al. Sex difference in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol. // Circulation, 1966.- V.94.- N10.- p.2535-2541.
6. Mackstaller L.L., Alpert J.S. Atrial fibrillation: a review of mechanism, etiology and therapy. // Clin.Cardiol., 1997.- V.20.- N7.-p.640-650.
7. Maia I.G., Lorga A.M., Paola A.A. et al. Brazilian multicenter study of sotalol effectiveness in ventricular arrhythmias. //Arq.Bras.Cardiol., 1996.- V.66.- N3.- p.173-178.
8. Mason J.V., Marcus F.I., Bigger J.T. et al. A summary and assessment of the finding and conclusions of the ESVEM trial. // Prog.Cardiovasc.Dis., 1996.- V.38.- N5.-p.347-358.
9. McAlister F.T., Teo K.K. Antiarrhythmic therapies for the prevention of sudden cardiac death. // Drugs, 1997.- V.54.- N2.- p.235-252.
10. Pfammatter J.P., Paul T. New antiarrhythmic drug in pediatric use: sotalol. // Pediatr.Cardiol., 1997.- V.18.- N1.- p.28-34.
11. Trabulo M., Almeida M., Caires G. et al. Experience with dl-sotalol in the treatment of supraventricular arrhythmia. // Rev.Port.Cardiol., 1996.- V.15.- N10.- p.725-729.
12. Wanless R.S., Anderson K., Joy M., Joseph S.P. Multicenter comparative study of the efficacy and safety of sotalol in the prophylactic treatment of patients with paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias. // Am.Heart J., 1997.- V.133.- N4.- p.441-446.