ПРОКСОДОЛ - НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ БЕТА- И АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОР, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Аннотация Приведены результаты испытаний нового отечественного бета- и альфа-адреноблокатора проксодолола, сходного с лабетололом. Показано, что препарат эффективен при наджелудочковых экстрасистолах, узловой реципрокной АВ-тахикардии и при ортодромных пароксизмальных реципрокных тахикардиях. Препарат обладает выраженным антигипертензивным действием.

Annotation Results of clinical trial of a new russian beta- and alfa-adrenoblocker proxodolol similar to labetalol. It is shown that the agent is efective in supraventricular extrasystoles, AV nodal reciprocating tachycardia and in orthodromic paroxysmal reciprocating tachycardias. The drug also possesses remarkable antihypertensive action.

Автор Татарченко, И. П., Рахматуллов, Ф. К., Морозова, О. И., Искендеров, Б. Г., Шевырев, В. А.

Номера и рубрики ВА-N7 от 09/03/1998, стр. 32-35 /.. Оригинальные исследования

Одним из классов противоаритмических средств являются блокаторы бета-адренорецепторов, успешно применяемые при различных нарушениях ритма (НРС). Новым представителем бета-адреноблокаторов, разработанным в лаборатории фармакологии Московского ЦХЛС-ВНИХФИ под руководством академика М.Д.Машковского, стал проксодолол, сочетающий в себе свойства бета- и альфа-адреноблокаторов.

Целью настоящего исследования явилось изучение антиаритмического эффекта, а также влияния на гемодинамику при гипертонической болезни нового отечественного бета-альфа-адреноблокатора - проксодолола.

Обследованы 65 больных в возрасте от 17 до 68 лет (в среднем 54±4 года). Из них у 32 больных диагностированы различные пароксизмальные наджелудочковые тахикардии (ПНЖТ) и у 33 больных - экстрасистолическая аритмия (у 18 наджелудочковые экстрасистолы - ЭСп и у 15 - желудочковые - ЭСж). Пароксизмы реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии (ПРАВУТ) документированы у 8 пациентов, пароксизмы реципрокной ортодромной атриовентрикулярной (АВ) тахикардии (ПРОАВТ) при синдроме WPW у 10 и пароксизмы мерцательной аритмии (ПМА) - у 14 больных.

По результатам общеклинического обследования у 45 больных выявлена ИБС, у 12 - миокардитический кардиосклероз, у 3-х - нейроциркуляторная дистония, а в 5 случаях какой-либо патологии сердечно-сосудистой системы не выявлено.

Дозу проксодолола подбирали индивидуально под контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и показателей гемодинамики. Средняя суточная дозировка колебалась от 80 до 120 мг. Для оценки антиаритмичес кой эффективности проксодолола применяли чреспищеводную электростимуляцию (ЧП ЭКС) левого предсердия по известной методике [2, 7] с помощью кардиостимуляторов ЭКСП-Д и ЭКСК-04. Программированную ЧП ЭКС с тестирующими экстрастимулами проводили на аппарате VHS-20 (Германия). Регистрацию кривых осуществляли на регистраторе "Мингограф-34" при скорости движения бумаги 25-50-100 мм/сек.

Кроме того, для объективизации результатов лечения и выявления проаритмических эффектов препарата проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с помощью системы "Custo-Mega" (Германия). С помощью диагностической ЧП ЭКС не только изучали влияние проксодолола на электрофизиологические параметры проводящей системы сердца (ПСС), но и возможность индуцирования пароксизма тахикардии на фоне короткого курса лечения, что позволяло оптимизировать подбор эффективной антиаритмической терапии (ААТ).

Протокол ЧП ЭКС включал: программированную стимуляцию предсердий с 1-4 тестирующими экстрастимулами; учащающую стимуляцию с нарастающей частотой от 100 до 160 имп/мин; плавнонарастающую стимуляцию, начиная с частоты 160 имп/мин до максимального предсердного ответа; сверхчастую стимуляцию частотой 1200 имп/мин с нанесением "пачек" стимулов в течение 4-5 сек.

Критериями эффективности антиаритмической терапии явились: уменьшение числа экстрасистол на 75% и более, урежение частоты спонтанных пароксизмов на 70% и более, невозможность индуцирования аритмии, индуцирование неустойчивых пароксизмов ПНЖТ; более чем двухкратное увеличение частотного порога индуцирования аритмии [3].

Влияние проксодолола на показатели гемодинамики и уровень АД исследовали у 35 больных, в том числе у 10 больных с искусственным водителем ритма, страдающих гипертонической болезнью II стадии (по классификации ВОЗ). Из них у 12 больных диагносцирован гиперкинетический тип кровообращения, у 10 - эукинетический, а у 13 пациентов - гипокинетический типы. Гемодинамику изучали с помощью тетраполярной грудной реографии по Кубичеку в модификации Ю.Т.Пушкаря на реоплетизмографе РПГ 2-02. Обработку полученных данных проводили с помощью вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и непараметрического критерия Ван-ден-Вердена.

Влияние проксодолола на электрофизиологические показатели ПСС характеризовалось угнетением функции синусового узла (СУ) и атриовентрикулярной (АВ) проводимости (табл. 1). Так, на фоне курсового лечения проксодололом время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) увеличилось статистически достовер но (с 1053±29 до 1222±48 мс., р<0,02), хотя удлинение корригированного ВВФСУ было недостоверным (р>0,05).

Изменения электрофизиологических показателей проводящей системы сердца до и на фоне лечения проксодололом (М±m)

На наш взгляд, это косвенно свидетельствует о том, что выраженность действия проксодолола на функцию СУ зависит от его исходного состояния, то есть при склонности к тахикардии препарат оказывает более существенное угнетающее действие на СУ, чем при исходной брадикардии. По данным холтеровского мониторирова ния ЭКГ, на фоне применения проксодолола максимальная ЧСС уменьшилась статистически достоверно (с 88,4±2,2 до 73,1±1,8 уд/мин; р < 0,01), однако урежение минимальной ЧСС было незначительным (с 65,6±1,2 до 61,7±1,5 уд/мин; р>0,05).

Проксодолол не только снижает функцию автоматизма СУ, но оказывает отрицательное дромотропное влияние на внутрипредсердную, АВ и внутрижелудоч ковую проводимость возбуждения. Как видно из данных представленных в табл. 1 количественные изменения показателей, характеризующих функцию проводимости (интервал Q-Т, Р-Q, эффективный рефрактерный период (ЭРП) предсердий и АВ-узла) под влиянием проксодолола отличаются различной степенью выраженности.

Результаты диагностической ЧП ЭКС указывают на механизмы возникновения пароксизмальных реципрок ных наджелудочковых тахикардий. У больных с ПРАВУТ аналогичное нарушение ритма чаще всего индуцирова но программированной стимуляцией при достижении ЭРП быстрого пути (в среднем 340±16 мс.). При этом выявлено дискретное антероградное проведение по АВ-соединению у 6 (0,75) больных, тогда как у 2 больных имело место непрерывное проведение по АВ-соединению

У больных с непрерывным типом антероградного АВ-проведения ПРАВУТ вызывались исключительно учащающей стимуляцией в области точки Венкебаха. Данный тип АВ-проведения, по всей вероятности, обусловлен незначительной разницей в скорости проведения возбуждения в момент перехода с быстрого на медленный канал АВ-узла. Анализ кривых антероградного АВ-проведения у больных с ПРАВУТ на фоне лечения проксодололом свидетельствует о том, что доля больных с непрерывным типом кривых АВ-проведения увеличивается с 0,25 до 0,50. Проксодолол оказался эффективным у 5 (0,62) больных с ПРАВУТ, что было связано с нарушением проведения как по быстрому, так и по медленному пути.

У 10 больных с синдромом WPW при ЧП ЭКС выявлены признаки предвозбуждения и индуциро ван пароксизм ПРОАВТ. При этом у всех больных был выявлен непрерывный тип АВ-проведения. Во время спровоцированной тахикардии интервал вентрикулоатриального проведения составил в среднем 141±10 мс., а АВ-проведения - 199±14 мс. Лечение проксодололом больных этой группы предупрежда ло возможность индуцирования аритмии при ЧП ЭКС у 7 (0,70 ) больных, причем эффект был связан с замедлением проведения как в антероградном, так и в ретроградном направлениях.

Таким образом, антиаритмический эффект проксодолола при пароксизмах наджелудочковых реципрокных тахикардий связан с изменением электрофизиологических характеристик антероградного АВ-проведения, что согласуется с данными других авторов [1, 4, 6].

В группе больных с частыми пароксизмами ПМА на фоне лечения проксодололом выявлено статистичес ки достоверное увеличение (р<0,05) ЭРП АВ-соединения и ЭРП предсердий. Под действием проксодолола достоверно снизилась ЧСС (с 130±12 до 98±5 уд/мин; р<0,05) во время индуцированного пароксизма. В результате этого двое больных перестали ощущать ПМА, а 6 больных стали переносить ее легче.

У больных с ЭСж (у 13 больных II класс и у 2-х IVА класс по Лауну) в результате лечения, по данным холтеровского мониторирования, число их в среднем составило 495±23 в час. Из 15 больных с ЭСж антиаритмичес кая эффективность проксодолола отмечена у 4 больных (0,27), а в остальных случаях, несмотря на уменьшение числа ЭСж, ААТ была менее эффективной. При наджелудочковой ЭС препарат оказался более эффективным (в 0,44 случаев; р<0,01).

Известно, что эффективность пропранолола как при ЭСж, так и при наджелудочковой ЭС, по сравнению с проксодололом выше - от 40 до 60% [8]. Анализ эффективности проксодолола в зависимости от этиологии аритмии показал, что препарат более эффективен у больных ИБС и нейроциркуляторной дистонией, чем при миокардитическом кардиосклерозе и идиопатических НРС.

Такое избирательное действие, возможно, обуслов лено специфическим влиянием бета-адреноблокаторов на периферическое звено симпатоадреналовой системы у больных хронической ИБС. Сравнительно низкая антиаритмическая эффективность проксодолола связана с его слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью. С другой стороны, нельзя исключить стимулирующее влияние проксодолола на тонус симпатического отдела нервной системы, обусловленное альфа-адреноблокирующим эффектом препарата.

Поскольку проксодолол относится к группе антигипертензивных средств, в случае сочетания НРС и артериальной гипертензии, особенно у больных ИБС, назначение его считается наиболее оптимальным [5]. Антигипертензивное действие проксодолола исследовали в зависимости от типа гемодинамики. Выявлено, что у больных с гиперкинетическим типом под влиянием препарата преимущественно снижается систолическое АД, что в большей степени связано с уменьшением ударного объема крови (УОК), в среднем на 17,6% (р<0,01).

Изменение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) при этом неоднозначно и несущественно. У больных с эу- и гипокинетическими типами при лечении проксодололом статистически достоверно снижается среднее гемодинамическое АД (на 19,3% и 17,9%, соответственно), в основном за счет снижения ОПСС (на 14,5% и 20,2%). На фоне периферической вазодилатации, связанной с альфа-адреноблокирующей активностью препарата, сердечный выброс не меняется или незначительно увеличивается.

Если у больных с гиперкинетическим типом снижения минутного объема крови (МОК) вызвано урежением ЧСС и уменьшением УОК, тогда как у больных с эу- и гипокинетическим типами, в основном за счет урежения ЧСС. Выявленные нами гемодинамические особенности действия проксодолола совпадают с результатами исследований с применением его зарубежного аналога - лабетолола, обладающего альфа- и бета-адреноблокирующим свойством [9].

Изучение фармакодинамических свойств проксодолола показало, что после однократного приема внутрь начало действия наступает через 40-60 мин, а максимальное действие - через 1,6±0,1 часа. Продолжительность активного гипотензивного и гемодинамического действия проксодолола составляет 4-5 часов. Это требует 4-х кратного приема препарата в сутки. Для препарата характерна быстрая реакция на начальную дозу. После отмены препарата через 2-3 дня АД повышается до исходного уровня, однако, при этом выраженность синдрома отмены незначительна.

Кроме того, изучалась переносимость проксодолола. Из кардиальных побочных действий препарата следует отметить проаритмический эффект, проявлявший ся у трех больных с нарушением функции СУ и у двух больных трансформацией ПМА в постоянную форму. Ни одного случая ортостатической гипотензии не наблюдали. Из экстракардиальных побочных эффектов необходимо отметить общую слабость (в 13,6% случаев).

Таким образом, новый отечественный препарат проксодолол, обладающий одновременно бета- и альфа-адреноблокирующим свойством, может успешно применяться в лечении нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии, особенно у больных ИБС.

1. Проксодолол эффективен у 62,5% больных с пароксизмами реципрокной АВ-узловой тахикардии, у 70% больных с синдромом WPW, сочетающимся с пароксизмами ортодромной АВ-узловой тахикардии, у 42,8% больных с пароксизмальной мерцательной аритмией и у 44,4% больных с наджелудочковой экстрасистолией.
2. Антиаритмическая активность проксодолола у больных с наджелудочковыми тахикардиями связана с воздействием препарата на антеро- и ретроградные пути циркуляции возбуждения, трансформацией дискретного проведения по АВ-узлу в непрерывный и увеличением эффективного рефрактерного периода предсердий.
3. Проксодолол является эффективным антигипертензив ным препаратом у больных со стабильной артериаль ной гипертензией благодаря его бета-адреноблокирующей и артериолодилатирующей активности, обусловлен ной альфа-адреноблокирующим действием.

1. Гросу А.А., Жосан С.И., Цуркан С.Е., Тукилз А.С. Функциональное состояние АВ проведения и индуцируемость АВ реципрокных тахикардий.// Кардиология. - 1990. - N6. - С.63-67.
2. Римша Э.Д. Методика диагностической чреспищевод ной электростимуляции сердца. // Диагностическая и лечебная электрическая стимуляция сердца. - Каунас. - 1983. - С.77-101.
3. Татарченко И.П., Олейников В.Э., Рахматуллов Ф.К. Применение чреспищеводной электростимуляции сердца для оценки антиаритмической терапии у больных с пароксизмами мерцания-трепетания предсердий. // Кардиология. - 1990. - N 7. - С.98-99.
4. Чирейкин Л.В., Татарский Б.А., Шубик Ю.В., Медведев М.М. Дискретное проведение по атрио-вентрикулярно му соединению по данным чреспищеводной электрокардиостимуляции. // Вестник аритмологии. - 1994. - N 2. - С.23-29.
5. Шерер А.И. Фармакодинамика и клиническая эффективность нового отечественного бета-адреноблокатора проксодолола при гипертонической болезни и стенокар дии напряжения: Автореф. канд. мед. наук. - М., 1991.
6. Akhtar M. Atrioventricular nodal reentrant tachycardia. // Med. Clin. N. Amer. - 1984. - Vol. 68. - p.819-830.
7. Buxton A.F., Josephson M.E. Role of electrophysiologic studies in identifying arrhythmogenic properties of antiarrhythmic drugs. // Circulation. - 1986. - N 2. - p.2.
8. Coumel P., Leclercq I.F. Escoubet B. Beta-blockers use for arrhythmias. // Europ. Heart J. - 1987. - Vol.8, Suppl. A. - p.41-52.
9. Michelson E.L., Frishman W.H., Lewis J.E. et al. Multicenter clinical evaluation of long-term efficacy and safety of labetolol in treatment of hypertension. //Amer. J. Med. - 1983. - Vol. 75, N 4a. - p.68-80.