РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ

Ключевые слова
артериальная гипертензия, эналаприл, подростки, атенолол, нифедипин

Key words
arterial hypertension, enalapril, adolescents, atenolol, nifedipine


Аннотация
Проведено сравнение действия атенолола, эналаприла и нифедипина при артериальной гипертензии у подростков. Наиболее выгодно использование атенолола при суточным контроле за артериальным давлением, наименее целесообразно применение «короткого» нифедипина.

Annotation
The effects of atenolol, enalapril, and nifedipine in the adolescents with the arterial hypertension were compared. The most expedient is the use of atenolol in a 24-hour control of the blood pressure, the use of «short-term» nifedipine is the least expedient.


Автор
Петров, В. И., Ледяев, М. Я.

Номера и рубрики
ВА-N19 от 28/07/2000, стр. 89-93 /.. В помощь практическому врачу


В настоящее время вазоактивные препараты (адренергические средства, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты ионов кальция) широко применяются в терапевтической практике для лечения артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (СН), нарушений мозгового кровообращения, хронических диффузных заболеваний печени [1, 3, 4, 36].

Общепринятой предпосылкой для применения этих групп препаратов считается их благоприятное влияние на системную, регионарную гемодинамику и факторы гуморальной регуляции кровообращения. Однако опыт использования этих препаратов в педиатрии, для коррекции повышенного артериального давления (АД), еще недостаточен [9, 30]. Пока нет четких, однозначных показаний к назначению этих лекарственных средств детям, критериев адекватности фармакотерапии [30, 36].

Современным и перспективным направлением повышения качества диагностики АГ у детей и контроля за антигипертензивной терапией, является амбулаторное суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием портативных АД-мониторов [17, 32, 36]. Целью исследования было повышение эффективности лечения детей подросткового возраста с АГ путем разработки новых критериев дифференцированного назначения гипотензивных препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

АГ у подростков верифицировалась на основании величины случайного систолического и/или диастолического АД (САД и/или ДАД), равного или превышающего значение 95 перцентиля для соответствующего пола, возраста, роста и зарегистрированного не менее, чем на трех приемах у врача [35, 36]. У пациентов с АГ в процессе клинического и лабораторно-инструментального обследования была исключена симптоматическая гипертензия.

Суточное мониторирования артериального давления и пульса проводилось до лечения, в первые сутки и в конце курса терапии с использованием мониторов давления «АВРМ-02/M» фирмы «МEDITECH» (Венгрия) и «Scanlight-II» фирмы MEDSET (Германия) с плечевой манжеткой.

Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики в покое проводилось с помощью эхокардиографии на аппаратах «SIM-5000» и «ALOKA Flexus SSD-1100» по стандартной методике с расчетом конечно-систолического и конечно-диастолического размеров левого желудочка, ударного объема, фракции выброса и других скоростных характеристик.

Определение тонуса артериол проводили по методу, предложенному Е.И.Волчанским [2] на основе тетраполярной реовазографии предплечья, путем вычисления модуля упругости: по отношению прироста объема (DV) к величине пульсового прироста давления (DP) в артериолах.

Исследование мышечной гемодинамики проводилось с помощью метода венозной окклюзионной плетизмографии с помощью электромиоплетизмоанализатора ЭМПА2-01. Среди многочисленных показателей использовали наиболее информативные параметры регионарной гемодинамики предплечья: объемную скорость кровотока, венозный тонус, венозное давление.

Фармакотерапию АГ атенололом (Атенолол, АО «PLIVA», в суточной дозе 1±0.2 мг/кг, 14 подростков), эналаприлом (Энап, KRKA, в суточной дозе 0.2±0.05 мг/кг, 18 подростков), нифедипином (Коринфар, AWD, Arzneimittelwerk, Dresden, GmbH, в суточной дозе 1±0,5 мг/кг, 26 подростков) проводили только тем подросткам, у которых немедикаментозные методы лечения не привели к нормализации АД в течение не менее, чем 6 месяцев [35].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Однократное назначение атенолола подросткам с АГ приводило к достоверному снижению среднесуточного уровня систолического АД с первого дня терапии (на 8.3%). При курсовом лечении (25.2±1.1 дня), атенолол эффективно снизил, как среднесуточное систолическое, так и среднее суточное диастолическое АД (соответственно на 10.7% и 7.6%).

С первого дня терапии, атенолол оказывал нормализующее влияние на суточный профиль АД вследствие большего снижения среднего ночного, чем среднего дневного артериального давления (10.6%, 6.1%). Повышенная нагрузка систолическим АД, наблюдаемая до лечения, достоверно снизилась в первые же сутки терапии - индекс времени (ИВ) для САД уменьшился на 30.8%.

Гемодинамической основой гипотензивного действия атенолола при курсовом лечении является снижение сердечного выброса. Кроме этого, препарат понижает тонус, как артериолярных, так и венозных сосудов. Атенолол вызывал развитие умеренной брадикардии с первого дня терапии. Средняя частота сердечных сокращений за сутки в целом, дневной и ночной интервалы была меньше, чем до лечения, соответственно на 17.2%, 13%, 25% в первый день терапии и на 15.8%, 14.6% и 18.7% в конце курса монотерапии атенололом.

Регрессионный анализ показал, что гипотензивный эффект курсовой терапии атенололом (процент снижения среднего суточного САД) зависит от величины исходного среднего дневного систолического АД (r=-0.41, p<0.05) и индекса времени САД (r=+0.22, p<0.05) до лечения. Анализ математической модели «гипотензивного эффекта атенолола» показал, что при приближении индекса времени к 100% и при величине среднего дневного САД более 160 мм рт ст. возможно ускользание гипотензивного эффекта атенолола.

Проведенный анализ результатов СМАД показал, что в первые сутки терапии эналаприлом, средний уровень АД, как САД, так и ДАД не изменился. В наших исследованиях, эналаприл не оказывал влияния на среднюю величину частоты сердечных сокращений (ЧСС) за сутки в целом, дневной и ночной интервалы.

Курсовая терапия эналаприлом (28.3±1.9 дня) приводила к достоверному снижению среднего суточного, дневного и ночного систолического АД у подростков с АГ, соответственно на 4.8%, 3.8%, 7.8%. Средний суточный и ночной уровень ДАД уменьшился на 3.8% и 6.4% по сравнению с величиной до лечения. Средний дневной уровень ДАД не изменился на фоне проводимой терапии.

Гемодинамической основой гипотензивного действия эналаприла было уменьшение удельного периферического сопротивления. В конце курса лечения наблюдалось достоверное снижение артериолярного и венозного тонуса. Изменения ЧСС, величины ударного индекса, сердечного выброса были статистически недостоверны.

Изменение суточного профиля АД наблюдалось в конце курса лечения эналаприлом. Если до лечения, наблюдалось недостаточное ночное снижение АД, то после терапии эналаприлом суточный индекс для САД стал равен 12.1, а для ДАД стал равен 14.4. Таким образом, эналаприл увеличивал разницу между величиной среднего ночного АД и средним уровнем АД в дневное время, оказывая нормализующее влияние на суточный профиль АД при курсовом лечении.

С первого дня терапии эналаприлом наблюдалась тенденция к снижению величины индекса времени. Достоверное уменьшение индекса нагрузки АД произошло в конце курса терапии: ИВ САД уменьшился на 49.2% от исходной величины, а ИВ ДАД уменьшился на 49.7%. Таким образом, курсовое лечение эналаприлом привело к уменьшению систолической и диастолической нагрузки давлением у детей подросткового возраста с АГ. Регрессионный анализ показал, что гипотензивный эффект курсовой терапии эналаприлом (процент снижения среднего суточного САД) зависит от величины исходного среднего ночного систолического АД (r=0.53, p<0.05).

Проведенные исследования подтвердили, что нифедипин обладает выраженным гипотензивным действием, но этот эффект кратковременный. Суточное мониторирование АД у подростков с АГ, получавших нифедипин, показало, что прием каждой дозы препарата вызывал снижение АД уже через 15 мин, в среднем на 10.2%, но гипотензивное действие продолжалось не более 3-х часов. Гемодинамической основой гипотензивного действия нифедипина является снижение периферического сосудистого сопротивления. Препарат понижает тонус, как артериолярных, так и венозных сосудов.

Изменения среднего уровня АД и ЧСС за сутки в целом, дневной или ночной интервал времени не наблюдалось на протяжении всего курса терапии нифедипином. На фоне терапии нифедипином наблюдалось изменение суточного профиля АД в сторону уменьшения разницы между величинами среднего дневного и среднего ночного АД. Достоверное уменьшение величины суточного индекса для САД, в среднем на 38.8%, а суточного индекса ДАД на 23.8% от исходного уровня наблюдалось в конце курса терапии нифедипином. Таким образом, нифедипин «ухудшал» суточный профиль АД.

Нифедипин не уменьшил, исходно повышенную систолическую нагрузку давлением: увеличенный индекс времени для САД на протяжении всего курса лечения нифедипином не изменился. Под влиянием терапии нифедипином не наблюдалось изменения суточной вариабельности АД у подростков с АГ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Велико значение СМАД для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Исследования, проведенные Cuspidi C. с соавт. [13] показали, что контроль за уровнем АД на фоне фармакотерапии при проведении случайных измерений АД был удовлетворительным у 50.3% больных с АГ, в то время, как при анализе данных СМАД лишь у 33.6%. Другие исследователи показали, что гипотензивный эффект, полученный при случайном измерении АД был более выраженный, чем при проведении СМАД [29]. Эти результаты демонстрируют, что показатель положительного контроля за величиной АД по данным случайных измерений АД, оказывается завышенным при сравнении его со значениями суточного мониторирования АД.

Использование СМАД принципиально изменило подход к изучению фармакодинамических эффектов антигипертензивных средств. Применение суточного мониторирования АД позволяет более детально изучить влияние вазоактивных средств на суточный профиль АД. Это оценка влияния не только на средние значения АД в различные интервалы времени, но и влияние на степень ночного снижения АД, вариабельность АД, нагрузку артериальным давлением, оценку продолжительности гипотензивного действия [21, 11, 25].

Гипотензивные эффекты вазоактивных препаратов с различным механизмом действия положительно коррелируют с основными параметрами СМАД. Предполагается, что, имеется критический уровень АД, на котором гипотензивный эффект исчезает [18]. В этой связи представляется интересным сопоставление результатов наших исследований с литературными данными, согласно которым атенолол уменьшает среднюю суточную величину АД у взрослых с АГ при курсовой терапии, в среднем на 11%, а также вызывает урежение ЧСС в среднем на 17% [12, 26, 31].

Анализ кривых артериального давления, проведенный Veglio F. с соавт. [38] методом Фурье показал, что назначение атенолола взрослым в дозе 100 мг однократно в большей степени снижало среднее ночное артериальное давление, чем среднее дневное АД, увеличивая число пациентов «non-dippers». Повышенная нагрузка систолическим артериальным давлением, наблюдаемая нами у подростков с АГ до лечения, достоверно снизилась в первые же сутки терапии на 30.8%, что согласуется с данными, полученными Agarwal R. [10] при проведении курсовой терапии атенололом.

Полученные нами данные об антигипертензивной активности эналаприла, по данным суточного мониторирования АД, согласуются с результатами многих авторов, применявших его при лечении взрослых больных с мягкой и умеренно выраженной АГ [5, 33, 16]. У взрослых больных с мягкой и умеренной АГ на фоне терапии эналаприлом описано снижение среднего суточного АД от 5% [22] до 10-12% [15, 23].

В литературе о влиянии эналаприла на суточный профиль АД у взрослых имеются противоречивые данные. По сведениям одних авторов, более выраженное снижение АД наблюдалось в дневное время и не происходило нормализации суточного индекса [5, 22]. С другой стороны, в ряде публикаций указывается на увеличение степени ночного снижения АД на фоне терапии эналаприлом [7,40].

Антагонист ионов кальция нифедипин обладает вазодилятирующим и гипотензивным действием [8, 14, 19, 41]. Около 16% взрослых пациентов с АГ получают короткодействующие формы нифедипина. Однако степень снижения АД очень сильно варьирует [27]. Кроме того, эффективность нифедипина в значительной степени зависит от лекарственной формы и фирмы-производителя [6].

Анализ литературных данных показал, что быстрое развитие гипотензивного эффекта у короткодействующих дигидропиридинов приводит к неустойчивому управлению уровнем АД при введении очередной дозы, даже при условии увеличения дозы. Это тем более очевидно, когда увеличение частоты приема не перекрывает продолжительность действия или может вести к опасной гипотензии вследствие суммирования с эффектом предыдущей дозы [20, 28].

Вообще говоря, препараты с быстрым началом и короткой продолжительностью гипотензивного действия не желательны, потому что это может серьезно изменить суточный профиль АД, уменьшить эффект в течение фактического приема лекарственного средства и привести к быстрому исчезновению гипотензивного эффекта в случае пропуска дозы [20].

Пролонгированные формы нифедипина, назначаемые однократно или дважды в сутки, более адекватно снижают АД у пациентов с АГ и не влияют на циркадный ритм АД и ЧСС [6, 8, 37, 24, 39], но у детей эти препараты пока не нашли широкого применения из-за недостаточного числа наблюдений и побочных эффектов [30, 34].

ВЫВОДЫ

1. Монотерапия атенололом в средней суточной дозе 1±0.2 мг/кг при курсовом лечении (25.2±1.1 дня) и эналаприлом (28.3±1.9 дня) в суточной дозе 0.2±0.05 мг/кг, с назначением препаратов однократно в сутки, может эффективно использоваться у подростков с артериальной гипертензией. Препараты снижают средний уровень АД, нормализуют суточный профиль артериального давления, уменьшают нагрузку систолическим АД, улучшают показатели центральной и регионарной гемодинамики.

2. Назначение атенолола более рационально подросткам с АГ в сочетании с высокой гипертонической нагрузкой систолическим АД по данным СМАД.

3. У подростков с высоким уровнем среднего ночного систолического артериального давления наиболее целесообразно использование эналаприла.

4. Курсовую терапию нифедипином нецелесообразно использовать у подростков с АГ, так как препарат не влияет на средний уровень АД, уменьшает степень ночного снижения АД, - «ухудшая» суточный профиль АД, не устраняет повышенную нагрузку артериальным давлением.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова Л.А. Пограничная артериальная гипертензия. СПб.: Гиппократ, 1992. - 189 с.

2. Волчанский Е.И. Информативность показателей гемодинамики и сосудистого тонуса в периоде становления гипертонической болезни у подростков // Тер. архив. - 1985. - N 11. - С. 131-134.

3. Кукес В.Г., Игнатьев В.Г., Павлова Л.И. и др. Клиническая эффективность коринфара-ретард в сочетании с корданумом, триампуром, капотеном у больных с артериальной гипертонией // Клин. Мед. - 1996. - Т. 74, N 2. - С. 20-23.

4. Недогода С.В. Рецепторные механизмы реализации фармакодинамических эффектов кардиоваскулярных средств у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени // Автореф. дис. … докт. мед. наук. Волгоград, 1995. - 45 с.

5. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б., Захарова В.Л.. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования артериального давления, безопасность и влияние на морфофункциональные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 1997 - Т. 37. - N 9. - С. 26-29.

6. Петров В.И., Недогода С.В., Тихонов В.П. Гипертоническая болезнь (Клиника, диагностика, классификация, лечение) / Волгоград, 1997. - 168 с.

7. Свиридов С.Н., Новикова В.Ю. Суточное мониторирование артериального давления в оценке гипотензивной эффективности эналаприла (эднита) у больных артериальной гипертонией // Мат. школы-семинара «Современные методы функциональной диагностики в кардиологии: суточное мониторирование электрокардиграммы и артериального давления; ЭКГ-картирование, векторкардиография». - Москва, 1999, С. 17-21.

8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М:АОЗТ "Информатик", 1997. - 176 с.

9. Цыгин А.Н. Артериальная гипертензия у детей // Русс. мед. Журнал. - 1998. - N 9. - С. 12-19.

10. Agarwal R Supervised atenolol therapy in the management of hemodialysis hypertension // Kidney Int. - 1999. - Vol. 55, N 4. - P. 1528-1535.

11. Bienaszewski I., Staessen J.A., Polfliet J. Treatment of hypertensive patients according to conventional or ambulatory pressure a progress report on the APTH trial // Cardiologia. - 1995. - Vol. 3. - P. 243-251.

12. Cleophas T.J., Mey N., Meulen J., Niemeyer M.G. Quality of life before and during antihypertensive treatment: s comparative study of celiprolol and atenolol // Am. J. Ther. - 1997. - Vol. 4, N 4. - P. 117-122.

13. Cuspidi C., Lonati L., Sampieri L., Macca G., Valagussa L., Zaro T., Michev I., Salerno M., Leonetti G., Zanchetti A. Blood pressure control in a hypertension hospital clinic // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17, N 6. - P. 835-841.

14. De Oliveira C.F., Nathan L.P., Metze K., Moreno H., Jr de Luca I.M., Sucupira M., Zatz R., Zappellini A., Antunes E., de Nucci G. Effect of Ca2+ channel blockers on arterial hypertension and heart ischaemic lesions induced by chronic blockade of nitric oxide in the rat // Eur. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 373, N 2-3. - P. 195-200.

15. Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough: peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. - 1999. - Vol. 13, N 6. - P.405-412.

16. Elliott W.J., Montoro R. Smith D., Leibowitz M., Hwang  C., Gradman A.H., Schleman M., Klibaner M. Comparison of two strategies for intensifying antihypertensive treatment: low-dose combination (enalapril + felodipine ER) versus increased dose of monotherapy (enalapril). LEVEL (Lexxel vs Enalapril) Study Group // Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12, N 7. - P. 691-696.

17. Ellison R.C. Should physicians intervene during childhood to prevent adult hypertension? // Schweizerische Medizinische Wochenschrift. - 1995. - Vol. 125, N 7. - P. 264-269.

18. Imai Y., Ohkubo T., Tsuji I., Satoh H., Hisamichi S. Clinical significance of nocturnal blood pressure monitoring // Clin. Exp. Hypertens. - 1999. - Vol. 21, N 5-6. - P. 717-727.

19. Ishibashi Y., Shimada T., Yoshitomi H., Sano K., Oyake N., Umeno T., Sakane T., Murakami Y., Morioka S. Sublingual nifedipine in elderly patients: even a low dose induces myocardial ischaemia // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - Vol. 26, N 5-6. - P. 404-410.

20. Leenen F.H. Intermittent blood pressure control: potential consequences for outcome // Can. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 15. - Suppl. C. - P. 13C-18C.

21. Mallion J.M., Baguet J.P., Siche J.P., Tremel F., De Gaudemaris R. Clinical value of ambulatory blood pressure monitoring // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17, N 5. - P. 585-595.

22. Mallion J.M., Boutelant S., Chabaux P., Baguet Muller M., Meilenbrock S., Heath R., Bodin F. Valsartan, a new angiotensin II antagonist; blood pressure reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme inhibitor, enalapril // Blood Press. Monit. - 1997. - Vol. 2, N 4. - P. 179-184.

23. Martina B., Lorz W., Frach B., Bart T., Battegay E.J. The effects of mibefradil and enalapril on 24-hour blood pressure control and left ventricular mass in patients with mild to moderate hypertension: double-blind, randomized trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol.33, N 4. - P.647-651.

24. Nold G., Herholz C., Sturm M., Hopf R., Lemmer B. Ambulatory blood pressure profiles in essential hypertensives after treatment with a new once daily nifedipine formulation // J. Hum. Hypertens. - 1999. - Vol. 13, N 3. - P. 173-177.

25. Parati G., Ulian L., Santucciu C. et al. Blood pressure variability, cardiovascular risk and antihypertensive treatment // J. Hypertens. - 1995. - Vol. 13, N 4. - P. 27-34.

26. Pesant Y., Marc-Aurile J., Bielmann P., Alaupovic P., Cartier P., Bichet D., Thibault G., Lupien P.J. Metabolic and antihypertensive effects of nebivolol and atenolol in normometabolic patients with mild-to-moderate hypertension // Am. J. Ther. - 1999. - Vol. 1, N 6(3). - P. 137-147.

27. Preston R.A., Baltodano N.M., Cienki J., Materson B.J. Clinical presentation and management of patients with uncontrolled, severe hypertension: results from a public teaching hospital // J. Hum. Hypertens. - 1999. - Vol. 13, N 4. - P. 249-255.

28. Sanchez M., Sobrino J., Ribera L., Adrian M.J., Torres M., Coca A. Long-acting lacidipine versus short-acting nifedipine in the treatment of asymptomatic acute blood pressure increase // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol. 33, N 3. - P. 479-484.

29. Sekino M., Imai Y., Ohkubo T., Omae T. Differential effects of antihypertensive drugs with differing pharmacological properties on the basal ambulatory blood pressure. Japanese Ambulatory Pressure-ANtihypertensive Effects SEarching study group (JAPANESE) // J. Hum. Hypertens. - 1998. - Vol. 12, N 10. - P. 719-726.

30. Sinaiko A.R. Pharmacologic management of childhood hypertension // Ped. Clin. North Am. - 1993. - Vol. 40, N 1. - P. 195-212.

31. Smith C., Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1999. - Vol. 13, N 2. - P. 123-126.

32. Soergel M.S., Kirschtein M., Busch C. et al. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects // J. Pediatrics. - 1997. - Vol. 130, N 2. - P. 178-184.

33. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R., O'Brien E.T., Clement D., de Leeuw P.W., Mancia G., Nachev C., Parati G., Tuomilehto J., Webster J. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators // JAMA. - 1999. - Vol. 11, N 282(6). - P. 539-546.

34. Tallian K.B., Nahata M.C., Turman M.A., Mahan J.D., Hayes J.R., Mentser M.I. Efficacy of amlodipine in pediatric patients with hypertension // Pediatr. Nephrol. - 1999. - Vol. 13, N 4. - P. 304-310.

35. The Joint National Committee on Preventuion, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Preventuion, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 2413-2446.

36. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in children and adolescents: A working group report from the National High Blood Pressure Education Program // Pediatrics. - 1996 . - Vol. 98, N 4. - P. 649-658.

37. Van Nueten L., Lacourcire Y., Vyssoulis G., Korlipara K., Marcadet D.M., Dupont A.G., Robertson J.I. Nebivolol Versus Nifedipine in the Treatment of Essential Hypertension: A Double-Blind, Randomized, Comparative Trial // Am. J. Ther. - 1998. - Vol. 5, N 4. - P. 237-243.

38. Veglio F., Rabbia F., Melchio R., Schiavone D., De Micheli A.G., Chiandussi L. Weighted Fourier analysis of blood pressure curves after lisinopril versus atenolol administration in young hypertensives // Blood Press. Monit. - 1996. - Vol. 1, N 2. - P. 115-120.

39. Wurdeman R.L., Mooss A.N., Mohiuddin S.M., Lucas B.D., Jr. Ryschon K.L., Hilleman D.E. Comparison of 24-hour ambulatory blood pressure data in hypertensive patients switched from nifedipine-GITS to nifedipine-CC // Pharmacotherapy. - 1999. - Vol. 19, N 1. - P. 94-100.

40. Zannad F., Matzinger A., Larche J. Trough-peak rations of once daily angiotensin converting enzime inhibitors and calcium antagonist // Am. J. Hypertens. - 1996. - Vol. 9, N 7. - P. 633-643.

41. Zervos G., Zusman R.M., Swindle L.A. et al. Effects of nifedipine on myocardial blood flow and systolic function in humans with ischemic heart disease // Coron. Artery Dis. - 1999. - Vol. 10, N 3. - P. 185-194.