ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Ключевые слова фибрилляция желудочков, антиаритмические препараты, b-адренорецепторы

Key words ventricular fibrillation, antiarrhythmic drugs, beta-adrenoreceptors

Аннотация Изучено противофибрилляторное действие антиаритмических препаратов различных классов: этацизина, кардиоциклида, нибентана, верапамила и брадизола.

Annotation The antifibrillatory activity was studied of antiarrhythmic drugs of different classes, namely: Ethacizin, Cardiocyclid, Nibentan, Verapamil, and Bradizol.

Автор Каверина, Н. В., Чичканов, Г. Г., Цорин, И. Б., Кирсанова, Г. Ю.

Номера и рубрики ВА-N22 от 28/06/2001, стр. 62-64 /.. Экспериментальные исследования

В последние десятилетия внимание кардиологов привлекает проблема профилактики внезапной сердечной смерти. С этой целью в клинике используют антиаритмические препараты различных классов, обладающие противофибрилляторным действием. Вместе с тем, в экспериментальных и клинических исследованиях показано, что антиаритмики I класса и многие препараты III класса по классификации Vaughan Williams теряют свою эффективность в условиях гиперактивации симпатической нервной системы [10]. Именно такая ситуация имеет место в условиях инфаркта миокарда. В связи с этим представляло несомненный интерес изучить противофибрилляторное действие антиаритмиков различных классов в условиях стимуляции b-адренергических рецепторов сердца изопротеренолом. Именно этой задаче и посвящено настоящее исследование.

Антифибрилляторное действие препаратов изучали в опытах на наркотизированных этаминал-натрием (60 мг/кг, внутрибрюшинно) крысах самцах массой 180-240 г в условиях открытой грудной клетки и искусственного дыхания. У животных с помощью специального приспособления вызывали окклюзию левой коронарной артерии в 1-2 мм от ее начала. Через 7 минут производили реперфузию. Именно в этот период возникает наибольшее число (70-100%) ФЖ [8]. ЭКГ во II стандартном отведении регистрировали с помощью прибора «Мингограф-81». Подсчитывали число случаев ФЖ во время окклюзии и реперфузии коронарной артерии, общее количество аритмий, рассчитывали также тяжесть аритмического процесса.

В исследовании использовали антиаритмические препараты различных классов по классификации Vaughan Williams: этацизин - Ic класс, соединение АЛ-275 (кардиоциклид) - III класс, нибентан - III класс, верапамил - IV класс и соединение СМ-345 (брадизол) - V класс. Кардиоциклид и брадизол представляют собой новые оригинальные препараты, созданные в НИИ фармакологии РАМН [2-4, 6, 9] которые прошли углубленную доклиническую оценку и готовятся для внедрения в клиническую практику. Для стимуляции b-адренорецепторов использовали изопротеренол. Вещества вводили внутривенно в следующих дозах: этацизин - 1 мг/кг; кардиоциклид - 10 мг/кг; нибентан - 0,6 мг/кг; верапамил - 1,0 мг/кг; брадизол - 2 мг/кг; изопротеренол - 10 мкг/кг. В контрольной серии опытов вводили эквивалентный объем физиологического раствора (1 мл/кг). Всего было проведено 12 серий экспериментов на 248 крысах.

Результаты подвергали статистической обработке. Проводили бальное шкалирование выборок: отсутствие аритмий - 0 баллов; экстрасистолия - 1 балл; пароксизмальная желудочковая тахикардия - 2 балла; ФЖ, возникшая во время реперфузии - 3 балла; ФЖ, возникшая во время окклюзии венечного сосуда - 4 балла. Значимость изменений определяли с помощью метода точной вероятности Фишера и метода Вилкоксона для несвязанных выборок, критерии односторонние [1].

Опыты показали, что в контрольной серии ФЖ возникали в 21 случае из 33 (63,6%), а аритмии во всех 33 случаях (100%). Все изучаемые антиаритмики значительно уменьшали количество ФЖ и тяжесть аритмического процесса, оцениваемую с помощью бального шкалирования. При этом кардиоциклид, нибентан и брадизол в отличие от этацизина и верапамила, уменьшали также общее количество аритмий (табл. 1).

* р<0,05; ** p<0,01 - по отношению к контролю, # p<0,05; ## p<0,01- по отношению к изопротеренолу

Изопротеренол в дозе 10 мкг/кг вызывал значительную тахикардию (+20,1±2,9%, p<0,01 ), однако при этом не наблюдалось статистически значимого увеличения количества ФЖ. Изучаемые антиаритмические препараты, введенные на фоне изопротеренола, действовали по-разному. Если кардиоциклид, нибентан, брадизол и верапамил в условиях активации b-адренорецепторов сердца продолжали оказывать антиаритмическое и противофибрилляторное действие и уменьшали количество ФЖ и тяжесть аритмий, то антиаритмик Iс класса этацизин не обладал таким эффектом (табл.1).

Такое различие в действии препаратов может быть, по-видимому, связано с их неодинаковым влиянием на ионные каналы в мембранах кардиомиоцитов. Хорошо известно, что изопротеренол усиливает медленный компонент калиевого тока и связанный с ним хлорный ток, а также входящие натриевый и кальциевый токи и не влияет на быстрый компонент калиевого тока [10]. Кардиоциклид блокирует как быстрый, так и медленный компоненты калиевого тока задержанного выпрямления [9] и, таким образом, устраняет укорочение реполяризации, эффективного рефрактерного периода, вызываемое изопротеренолом. В отличие от этого препарата, большинство других антиаритмиков III класса, например сематилид, блокируют только быстрый компонент калиевого тока и практически не влияют на электрофизиологические эффекты изопротеренола [10]. Такой же механизм можно предположить и для нибентана, который, как показали [5], блокирует калиевый ток задержанного выпрямления.

Антиаритмики V класса, к которым относится и брадизол, по предположению [7] блокируют хлорные каналы, которые играют важную роль в возникновении пейсмекерной активности, и следовательно, могут устранять усиление автоматии, вызываемое изопротеренолом. Противофибрилляторное действие верапамила, по-видимому, также связано с угнетением пейсмекерной активности в проводящей ткани сердца за счет блокады кальциевых каналов. В отличие от антиаритмических препаратов 3, 4 и 5 классов антиаритмики Iс класса, к которым относится и этацизин, блокируют быстрый входящий натриевый ток, что приводит только к небольшому увеличению абсолютного рефрактерного периода, но не предупреждает уменьшение рефрактерных периодов и увеличение автоматии, вызываемые воздействием изопротеренола на калиевый, а вслед за ним и хлорный и кальциевый токи [10].

Итак, кардиоциклид, нибентан, верапамил и брадизол, в отличие от известного антиаритмика этацизина, обладают противофибрилляторным действием и в условиях стимуляции b-адренорецепторов изопротеренолом. На основании этих данных можно полагать, что антиаритмическое и противофибрилляторное действие кардиоциклида и брадизола, в отличие от многих известных антиаритмиков, будет проявляться и в условиях гиперактивации симпатической нервной системы, что может иметь большое значение для их применения в клинической практике.

1. Антиаритмические препараты различных классов этацизин, кардиоциклид, нибентан, верапамил и брадизол в условиях 7-минутной окклюзии и последующей реперфузии левой коронарной артерии у наркотизированных крыс обладают выраженным противофибрилляторным и антиаритмическим действием.

2. Кардиоциклид, нибентан, верапамил и брадизол, в отличие от этацизина, обладают противофибрилляторным и антиаритмическим действием и в условиях стимуляции b-адренорецепторов изопротеренолом.

Работа поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований, проект 99-04-48357.

1. Гланц С. /Медико-биологическая статистика //М., «Практика», 1999. - 459 с.

2. Зауер В., Шиндлер Р., Рюгер К. и соавт. /Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция //Патент РФ №2134683. Приоритет от 24.12.93.

3. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф. и соавт. /Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклигексиламидов аминокарбоновых кислот //Вест. Российской акад. мед. наук. - 1998.- №11. - с.42-46.

4. Середенин С.Б., Чичканов Г.Г., Савельев В.Л. и соавт. /Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие противоишемической и антиаритмической активностью //Заявка PCT\RU 95/00085, опубликована 21.12.95.

5. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. и соавт. /Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентан (экспериментальное исследование) //Кардиология. - 1995. - №5. - с.25-36.

6. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и соавт. /Антиаритмические свойва специфических брадикардических средств из группы производных 2-меркаптобензимидазола //Эксперим. и клин. фармакол.. - 1997. - т.60, №5. - с.35-39.

7. Kobinger W. /Specific bradycardic agents. //Handbuch der experimental Pharmacologie. - Berlin. - 1989. - Bd.89. - s.423-452.

8. Krzeminski T., Grzyb J., Kurcok A., Brus R. /Ishemia and reperfusion-induced early arrhythmias in vivo: cardioprotective effects of difibrotide. //Pol. J. Pharmacol. and Pharm.. - 1992. -v.44, Suppl.. - p.169-170.

9. Poppe H., Schindler R., Sauer W. et al. / New aminocarboxamides with class III antiarrthythmic activity. //Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.. - 1999. - v.332. - p.233-242.

10. Sager P.T. /Modulation of antiarrhythmic drug effects by beta-adrenergic sympathetic stimulation. //Amer. J. Cardiol. - 1998. - v.82. - p.201-361.