Ключевые слова фибрилляция предсердий, 2-меркаптобензимидазол, антиаритмические препараты, синусовый ритм | Key words atrial fibrillation, 2-merkaptobenzimidazole, antiarrhythmic drugs, sinus rhythm |
Аннотация Изучены электрофизиологические свойства брадизола, производного 2-меркаптобензимидазола, разработанного в НИИ фармакологии РАМН, относящегося к V классу антиаритмических препаратов | Annotation The electrophysiological properties of V-class antiarrhythmic drug Bradisol, a derivative of 2-merkapto-benzimidazole, synthetized in the Research Institute of Pharmacology of Russian Academy of Medical Sciences were investigated. |
Автор Каверина, Н. В., Чичканов, Г. Г., Лысковцев, В. В., Цорин, И. Б., Попова, Е. П. | Номера и рубрики ВА-N24 от 02/03/2002, стр. 45 /.. Экспериментальные исследования |
В последнее время внимание исследователей привлекает поиск новых фармакологических средств, обладающих различными механизмами антиаритмического действия, в том числе изучение свойств антиаритмических препаратов, обладающих специфическим брадикардическим действием, и относящихся к новому V классу антиаритмиков [7]. Эти препараты в определенном диапазоне доз уменьшают частоту сердечных сокращений, практически не влияя на другие показатели гемодинамики и деятельности сердца, такие как системное артериальное давление, сократимость сердечной мышцы и др. [6]. Механизм действия препаратов данного типа связывают со специфическим воздействием на пейсмекерные клетки синусового узла (уменьшение скорости медленной диастолической деполяризации).
В НИИ фармакологии РАМН в ряду производных 2-меркаптобензимидазола было отобрано и детально изучено наиболее активное соединение, получившее название брадизол [2, 3, 4].
Целью настоящей работы было изучение электрофизиологических свойств брадизола в опытах на собаках в условиях экспериментального инфаркта миокарда.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Опыты проводили на беспородных собаках обоего пола массой 9-14 кг (средняя масса 10,8 ± 2,0 кг), (n=5 для каждой серии). Животных наркотизировали нембуталом (30 мг/кг, в/в). Исследовали электрофизиологические механизмы действия препарата, используя модель позднего инфаркта миокарда [5], методом программируемой электрической стимуляции (ПЭС). Собак брали в опыт через 3-5 дней после двухстепенной перевязки коронарной артерии, вновь наркотизировали, вскрывали грудную клетку в 4 межреберье слева. Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты для регистрации электрограммы пучка Гиса. Другой электрод-зажим укрепляли на ушке левого предсердия для регистрации электрограммы левого предсердия и электростимуляции. Третий биполярный электрод с расстоянием между электродами 5 мм погружали в толщу желудочка в области нормального миокарда для регистрации электрограммы левого желудочка и электростимуляции.
Для регистрации ЭКГ в I, II и III стандартных отведениях и электрограммы пучка Гиса, предсердия и желудочков использовали компьютерный комплекс “Astrocardв” (Россия). Стимуляцию миокарда выполняли с помощью программного электростимулятора. Программа ПЭС описана ранее [1]. После завершения контрольного исследования вводили внутривенно брадизол в дозе 1 мг/кг. Сразу после введения, повторяли ПЭС. Результаты исследования вычисляли в % от исходных значений. Результаты обрабатывали статистически, значимость изменений определяли с помощью парного t-критерия Стьюдента. Результаты представляли в виде М±s. Статистически значимыми считали различия при Р<0.02.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Брадизол уменьшает частоту сердечных сокращений, увеличивая интервал РР, а также замедляет проведение по предсердиям и предсердно-желудочковому узлу, вызывая увеличение интервала PQ. Брадизол угнетает функцию синусового узла, вызывая статистически значимое увеличение времени восстановления функции синусового узла. Следует отметить, что данный показатель, корригированный по частоте сердечных сокращений, также возрастает на фоне брадизола (рис. 1).
Рис 1. Влияние брадизола на функцию синусового и атриовентрикулярного узлов в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (n=5), где SNRT и CSNRT - время восстановления функции синусового узла и его корригированное значение.
Комплекс QRS на фоне брадизола изменяется незначимо, таким образом, препарат практически не влияет на проведение по желудочкам. Интервал QT под влиянием изучаемого препарата возрастает, но QTc, корригированный по частоте сердечного ритма, не изменяется, следовательно, можно предположить, что брадизол не влияет на процессы реполяризации в миокардиальных клетках. Брадизол вызывает увеличение интервалов гисограммы AH и PA, то есть происходит замедление внутрипредсердного проведения и проведения по AV-узлу. Интервал HV остается без изменений. Таким образом, брадизол практически не влияет на проведение по системе волокон Пуркинье. Интервал CL1:1, характеризующий точку Венкебаха и отражающий длину сердечного цикла, при которой сохраняется проведение по AV-узлу на желудочки в соотношении 1:1, также возрастает (табл. 1).
Таблица 1. Влияние брадизола в дозе 1 мг/кг на интервалы ЭКГ и электрограммы пучка Гиса в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (М±s, n=5).
PQ | QT | QTc | QRS | AH | HV | CL1:1 | |
Контроль | 94.8±16.7 | 239.2±22.9 | 373.6±23 | 65±13.5 | 52,2±9.7 | 27,4±8.7 | 192,4±8.4 |
Препарат | 102.6±18* | 255.8±23.5* | 383.2±20.2 | 67±21.5 | 55±10.2* | 28,6±9 | 206,6±8.7* |
Δ, мс | 7.8±1,9 | 16.6±9,7 | 9.6±11,8 | 2±1,2 | 2,8±1,1 | 1,2±0,8 | 14,2±2,5 |
Δ, % | 8,3±1,7 | 7±4 | 2,6±3,2 | 3,5±2,5 | 5,4±1,9 | 4,5±2,7 | 7,4±1,4 |
где CL 1:1 - минимальная длительность цикла стимуляции, при которой сохраняется кратность проведения на желудочки 1:1, QTc - интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, * - P<0,02
Изучаемый препарат не вызывает статистически значимых изменений эффективных рефрактерных периодов предсердий (ERPA) и желудочков (ERPV) (табл. 2). При анализе зависимости времени восстановления функции синусового узла (SNRT) от частоты навязанного ритма было установлено, что брадизол вызывает увеличение SNRT при всех частотах, при этом не наблюдается значительного снижения эффекта на высоких частотах навязанного ритма (рис. 2).
Таблица 2. Влияние брадизола в дозе 1 мг/кг на рефрактерные периоды председий и желудочков в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (М±s, n=5).
ERPA350 | ERPA300 | ERPA250 | ERPV350 | ERPV300 | ERPV250 | |
Контроль | 119.6±12.7 | 110.8±13.5 | 100.6±11.2 | 151.6±14 | 147.6±11.5 | 140±8.4 |
Препарат | 125.2±13.7 | 115.2±9.5 | 104.6±9.4 | 161±7.4 | 154.4±5 | 141.6±4.9 |
Δ,мс | 5.6±4,2 | 4.4±5,6 | 4±2,7 | 9.4±9,2 | 6.8±7,4 | 1.6±8,9 |
Δ, % | 4,7±3,6 | 4,5±5,9 | 4,2±2,9 | 6,7±6,8 | 4,9±5,3 | 1,4±6,5 |
где ERPA и ERPV - эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, соответственно, а индексы указывают базовую частоту, на которой определялись показатели, * - P<0,02
Рис 2. Влияние брадизола на зависимость времени восстановления функции синусового узла от частоты навязанного ритма в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (n=5).
Изучение влияния брадизола на интервал QT при различных частотах навязанного ритма позволило установить, что брадизол не изменяет характера зависимости интервала QT от частоты сердечного ритма. В контроле существует регрессионная зависимость величины интервала QT от длины сердечного цикла. На фоне брадизола эта зависимость сохраняется (рис. 3).
Рис 3. Влияние брадизола на зависимость интервала QT от частоты навязанного ритма в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (n=5).
В ходе эксперимента удалось установить купирующее действие брадизола при фибрилляции предсердий (ФП), спонтанно возникшей в ходе стимуляции. Внутривенное введение препарата в дозе 1 мг/кг полностью купировало (ФП) и синусовый ритм сохранялся более часа. В конце эксперимента, по-видимому, в результате окончания действия препарата ФП возобновилась (рис. 4).
Рис. 4. Купирование брадизолом (1 мг/кг, в/в) трепетания предсердий (ТП), возникшего спонтанно у собаки после экспериментального инфаркта миокарда: а - исходно ТП с частотой сокращений предсердий (ЧСП) 461/мин, б - через 1 мин. после введения препарата (ЧСП 400/мин), в - через 3 мин (ЧСП 351/мин), в через 5 мин - восстановился синусовый ритм 57 уд/мин.
Таким образом, можно сделать следующее заключение. Брадизол уменьшает частоту сердечных сокращений, угнетает функцию синусового узла, замедляет проведение по предсердиям и AV-узлу. Брадизол практически не влияет на реполяризацию миокардиальных клеток и не увеличивает эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков. Не отмечено снижение угнетающего действия брадизола на функцию синусового узла при повышении частоты навязанного ритма. Установлено купирующее действие брадизола при мерцании предсердий.
ВЫВОДЫ
1. Брадизол – новый брадикардический препарат, снижает частоту сердечного ритма, угнетает функцию синусового узла, замедляет проведение по предсердиям и AV-узлу.
2. Новый брадикардический препарат брадизол не влияет на эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, а также не изменяет проведение по желудочкам.
Поддержано РФФИ 99-0448357
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф. и др. «Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот». Вестник РАМН, 1998, №11, 42-46.
2. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. «Антиаритмические свойства специфических брадикардических средств из группы производных 2-меркаптобензимидазола». Экспер. и клин. фармакология, 1997, т. 60, № 5, с. 35-39.
3. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. «Производные 2-меркаптобензимидазола – новая группа специфических брадикардических средств». Экспер. и клин. фармакология, 1997, т. 60, № 3, с. 23-26.
4. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. и др. «Противоишемические свойства новых специфических брадикардических средств производных 2-меркаптобензимидазолаа». Экспер. и клин. фармакология, 1998, т. 61, № 6, с. 20-24.
5. Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion. Circ. Res. 1950, 1, 1318-1328.
6. Kobinger W. Handbuch der experimental Pharmacologie, Berlin, 1989, 89, 423-452.
7. Vaughan-Williams E.M., Dennis P.D., Garnham C. Circadian rhythm of heart rate in the rabbit: prolongation of action potential duration by sustained beta-adrenoceptor blokade is not due to associated bradycardia. Cardiovasc. Res., 1986, 20, 528-535.