 | | Ключевые слова фибрилляция предсердий, постоянная электрокардиостимуляция, кондиционирование ритма, предсердная экстрасистолия, учащающая электрокардиостимуляция, урежающая стимуляция, постнагрузочный ответ, постэкстрасистолический ответ | | | Key words atrial fibrillation, permanent cardiac pacing, rhythm conditioning, atrial premature contractions, increment pacing, decrement pacing, post-exercise response, post-extrasystole response |
| | Аннотация С целью оценки эффективности выбора алгоритмов протекторной стимуляции для снижения доли фибрилляции предсердий обследованы 126 пациентов с электрокардиостимуляторами Selection 900(E) AF2.0, Selection 9000 и Prevent AF (Vitatron Medical B.V., Арнем, Нидерланды), имплантированными по стандартным показаниям. | | | Annotation To assess the effectiveness of selection of algorithms for preventive pacing for decreasing the arrhythmic burden, 126 patients with the cardiac pacemakers Selection 900(E) AF 2.0 and Prevent AF (Vitatron Medical B.V., Arnhem, the Netherlands) implanted according to the commonly accepted indications were examined. |
| | Автор Левальтер, Т., Янг, А., Пфейффер, Д., Рюйтер, Я., Шницлер, Г., Маркетт, Т., Асклунд, М., Прцибилль, О., Велц, А., Исмаилзаде, Б., Линхарт, М., Людериц, Б. | | | Номера и рубрики ВА-N46 от 30/01/2007, стр. 16-24 |
Электрокардиостимуляторы XXI столетия являются достаточно сложными приборами и представляют собой новое поколение диагностических устройств, имеющих программное обеспечение с наличием профилактических возможностей в плане лечения пароксизмальной ФП (ПФП) [13]. Их потенциальной протективной роли способствует разработка оптимизированных алгоритмов стимуляции, предотвращающих развитие ФП и являющихся неотъемлемой частью электрокардиостимулятора. Действие этих алгоритмов направлено на предотвращение возникновения эпизода ФП, прежде всего, за счет распознавания предсердных экстрасистол (ПЭ). Известно, что количество ПЭ значительно возрастает в последний час перед развитием ФП, и что ПЭ играет роль в процессе инициации ФП [14-17]. Алгоритм, адаптирующий частоту стимуляции предсердий в ответ на ПЭ, может подавить наступающий эпизод аритмии.
Murgatroyd с соавт. [18] одними из первых показали в клиническом исследовании, что неиндивидуализированные, определенные алгоритмы стимуляции могут влиять на частоту развития ФП. Авторы показали, что алгоритм частой стимуляции для подавления ФП приводит к уменьшению частоты ПЭ, ограничению предсердной активности и, в конечном итоге, к снижению частоты более устойчивых форм ФП. Данный алгоритм безопасен и хорошо переносится.
Хотя эффективность протекторных алгоритмов стимуляции изучена в клинических исследованиях, в большинстве случаев эффекты исследовались при условии функционирования всех имеющихся алгоритмов [19-26]. В результате этого, пациенты получали один и тот же вариант электрокардиотерапии независимо от характера возникновения и этиологии ФП. Однако, поскольку алгоритмы специально разработаны для распознавания конкретных механизмов инициации ФП, их клиническая значимость должна оцениваться с учетом того, что выбор алгоритмов у каждого конкретного пациента основывается на информации, специфичной для оценки механизмов возникновения ФП.
Главной целью создания данного реестра Vorhofflimmer (Atrial Fibrillation) prevention by Individualized Programming: VIP) было исследовать, является ли индивидуальный подбор алгоритма эффективным в плане снижения доли ФП. Гипотеза, исследуемая с помощью реестра VIP, заключалась в том, что существуют две группы пациентов: первая группа пациентов, у которых для возникновения ФП необходимо несколько ПЭ, и вторая группа пациентов, у которых ФП развивается после одной ПЭ, т.е. крайне уязвимая в плане ФП. У пациентов, у которых большинство приступов ФП возникает при малом числе ПЭ или даже после одиночной ПЭ, эффективность алгоритмов, индуцируемых ПЭ, отсутствует либо крайне низка, поскольку вероятность их активации либо отсутствует, либо крайне низка.
У этих пациентов только постоянная учащающая стимуляция может обеспечить снижение числа этих крайне аритмогенных ПЭ. С учетом того, что по многим причинам использование алгоритмов, активирующихся непостоянно, более предпочтительно, чем постоянная учащающая стимуляция, наиболее интересный вопрос для пациентов с частыми ПЭ, оказывает ли уних протекторная стимуляция, индуцируемая ПЭ, положительный эффект.
Авторы использовали диагностическую информацию о механизмах инициации ФП для выделения пациентов с эпизодами ФП, инициированными преимущественно ПЭ (триггерная группа), и пациентов с эпизодами ФП, не связанными с частой ПЭ (группа субстрата). Пациенты этих групп включались в фазу лечения с возможностью использования различных алгоритмов протекторной стимуляции. В триггерной группе были использованы алгоритмы, целью которых было избежать или предотвратить триггер (пусковой момент) для возникновения ФП (т.е., ПЭ), в то время как в группе субстрата использовались алгоритмы постоянной учащающей стимуляции (кондиционирование ритма - pace conditioning).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Группы пациентов
Пациенты не моложе 18 лет соответствовали критериям включения, если у них имел место, по меньшей мере, один эпизод ФП, документированный по ЭКГ, и нормально функционирующий ЭКС Vitatron в режиме DDDR с биполярным предсердным электродом. Аблация атриовентрикулярного (АВ) соединения не являлась критерием исключения. Данный реестр включал пациентов, у которых ЭКС был имплантирован по стандартным показаниям. Пациенты исключались из исследования, если у них отмечалась нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, хирургическое лечение в течение 3 месяцев до включения в исследование, или планируемое хирургическое лечение. Дополнительными критериями исключения являлись наличие хронической сердечной недостаточности IV ф.кл. (NYHA) и беременность. Протоколом реестра рекомендовалось продолжение ранее назначенного медикаментозного антиаритмического лечения без изменений (т.е. тем же препаратом в той же дозировке) до окончания фазы лечения.
Диагностические функции
В исследовании использовались 3 модели ЭКС: Selection 900(E) AF2.0, Selection 9000 и Prevent AF (Vitatron Medical B.V., Арнем, Нидерланды). Они имели одинаковые функции и возможности оценки ФП: число эпизодов предсердной аритмии, общая продолжительность предсердной аритмии (доля ФП), количество ПЭ, гистограммы предсердной аритмии (начало аритмии относительно времени суток, длительность аритмии, наличие ПЭ перед началом аритмии), детальные отчеты о начале до 16 эпизодов аритмии и дневники предсердной аритмии.
Алгоритмы протекторной стимуляции
Память ЭКС позволяла использовать 4 алгоритма протекторной стимуляции. В настоящее время, все они приняты для клинического применения [13]. Алгоритм кондиционирования ритма позволяет проводить постоянную предсердную учащающую ЭКС с частотой, превышающей на 15 уд/мин исходную, при детекции предсердного ритма и с последующим уменьшением частоты стимуляции, пока собственный предсердный ритм не будет определяться снова (рис. 1а). Подавление ПЭ применяют с целью уменьшения количества ПЭ и, тем самым, числа эпизодов ФП путем увеличения частоты сердечных сокращений при обнаружении ПЭ и поддержании этой увеличенной частоты в течение 600 сердечных циклов. Данный алгоритм может предотвращать развитие групповых ПЭ (рис. 1б). При включении алгоритма постэкстрасистолический ответ происходит элиминация компенсаторной постэкстрасистолической паузы и облегчается возврат к исходной частоте (рис. 1в). Наконец, постнагрузочный ответ позволяет замедлить снижение частоты сокращений после нагрузки, что предпочтительнее, чем резкое падение частоты сокращений (рис. 1г).
Организация исследования
Данный реестр являлся проспективным нерандомизированным многоцентровым трехэтапным исследованием, проведенным в 84 исследовательских центрах в 11 Европейских странах с февраля 2000 г. по декабрь 2003 г. (рис. 2). У всех участвовавших пациентов было получено письменное информированное согласие.
Начальный этап (фаза 1)
После имплантации ЭКС и проверки соответствия всем критериям включения в исследование, пациенты включались в фазу 1. Данная фаза была разработана для оптимизации настроек ЭКС и включала измерение порогов, тест чувствительности, а также проверку на восприятие зубцов R как предсердных событий (far-field R-wave sensing - FFRS) и миопотенциальных триггерных влияний. При стимуляции в режиме DDD или DDDR было рекомендовано запрограммировать нижний предел частоты стимуляции 60 уд/мин. Предсердный слепой период (предсердный слепой период после желудочкового сокращения) был программировался продолжительностью 150 мс или более 150 мс при наличии FFRS. Все другие параметры (например, частотная адаптация и атриовентрикулярная задержка) устанавливались в соответствии с рутинной практикой. Параметры регистрации предсердной аритмии были установлены в соответствии с рекомендуемыми значениями, представленными на табл. 1; программирование других значений было разрешено протоколом реестра при условии, что причина этого была документально зафиксирована. Начальный этап длился, по меньшей мере, 6 месяцев, после чего пациенты переходили в фазу 2.
Диагностический этап (фаза 2)
В ходе этого этапа, ЭКС программировался в стандартном режиме двухкамерной стимуляции (DDD или DDDR с нижним пределом частоты стимуляции 60 уд/мин) с отключенными алгоритмами профилактики ФП. Целью диагностического этапа было зафиксировать долю ФП и собрать данные о механизмах инициации ФП с использованием диагностических функций ЭКС. Данная фаза длилась 3 месяца, после чего пациенты были разделены на 2 группы: группу субстрата (более чем в 70% случаев ФП регистрировалось менее 2 ПЭ за минуту, предшествующую возникновению аритмии) и триггерную группу (не более чем в 70% случаев ФП регистрируются менее 2 ПЭ за минуту, предшествующую возникновению аритмии). Примеры отчетов о начале аритмии, характеризующие группу субстрата и триггерную группу, представлены на рис. 3.
Этап лечения (фаза 3)
Затем производилась активация алгоритмов превентивной стимуляции, и пациенты переводились на этап лечения, который длился 3 месяца. Выбор активируемых алгоритмов для каждой группы проводился на основании диагностической информации о ФП, полученной к концу фазы 2 и согласно алгоритму рекомендаций по лечению, разработанному для реестра VIP, (см. рис. 4). В случае наличия данных (анамнез, нагрузочный тест) в пользу развития ФП после физической нагрузки, исследователи также могли активировать алгоритм постнагрузочного ответа. Исследователи могли отклоняться от представленных рекомендаций, но причина такого отклонения должна была быть задокументирована. В конце этапа лечения проводилось сравнение эффективности стимуляции на диагностическом этапе при использовании стандартных режимов стимуляции и на этапе лечения, когда проводилось программирование алгоритмов превентивной стимуляции индивидуально для каждого пациента.
Конечные точки исследования
Первичной конечной точкой эффективности было сравнение доли ФП на этапах диагностики и лечения. Вторичными конечными точками эффективности было сравнение показателей ФП, включая число эпизодов ФП, доля ПЭ (определяемая как число ПЭ в час) и процент (удельное время) предсердной и желудочковой стимуляции на этапах диагностики и лечения. Сравнение по конечным точкам проводилось для каждой группы отдельно, сравнение между группами не проводилось.
Мы определили долю ФП (выраженную в часах в день) как продолжительность периода наблюдения, в течение которого у пациента имела место ФП. Под относительным снижением доли ФП понимали процент снижения доли ФП между двумя фазами. Начало эпизода ФП определялось как повышение частоты предсердного ритма более 200 уд/мин в течение по меньшей мере 6 желудочковых сокращений, а конец эпизода определялся как снижение частоты предсердного ритма менее 200 уд/мин в течение по меньшей мере 30 желудочковых сокращений (табл. 1).
Сбор данных и статистика
Диагностические данные записывались стимулятором, сохранялись на дискете и затем вносились в базу данных. Для проведения анализа полученных данных использовался стандартный пакет статистических программ. Чтобы быть пригодными для анализа, данные пациента должны были удовлетворять всем нижеследующим критериям: 1) электронные данные, полученные во время обоих этапов; 2) этапы диагностики и лечения продолжительностью 20 дней и более; 3) не функционирующие алгоритмы на этапе диагностики; 4) пароксизмальная ФП с тяжестью более 0,25 час/день (т.е. более 1% от всего времени наблюдения) во время диагностического этапа; 5) программирование протекторных алгоритмов стимуляции согласно рекомендациям.
Математический анализ полученных данных ограничивался оценкой изменений доли ФП, определяемой в час/день от этапа 2 к этапу 3. Поскольку различия между парными показателями доли ФП для этапов 2 и 3 выходили за рамки нормального распределения, а также по причине наличия выбросов, использовался непараметрический метод оценки: знаковый ранговый критерий Вилкоксона. Поскольку клинический интерес четко сфокусирован на снижении доли ФП, применение критерия было односторонним, а стандартный уровень значимости был принят за 0,05.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего в реестр VIP было включено 360 пациентов со стандартными показаниями к имплантации ЭКС. У 126 лиц имелись данные, позволяющие провести их оценку (64 мужчины, 62 женщины, средний возраст71,1±9,9 лет; рис. 2). У всех 126 пациентов имелся, по крайней мере, один документированный эпизод ФП. Остальные 234 пациента были исключены из оценки по одной из нижеследующих причин: доля ФП на этапе диагностики менее 0,25 час/день или 1% доли ФП (n=226, из которых у 190 пациентов не было ФП), персистирующая ФП во время наблюдения (n=8). В группе субстрата средняя продолжительность диагностической фазы составила 94,9 дней, а фазы лечения, 97,0 дней. Соответствующие показатели для триггерной труппы составили 94,1 и 98,0 дней, соответственно.
Среди пациентов, у которых была возможна оценка полученных данных, 53 человека были отнесены в группу субстрата (более чем 70% эпизодам ФП предшествовало менее 2 ПЭ в 1 мин.) и на этапе лечения были активированы алгоритмы кондиционирования ритма. 73 пациента были отнесены к триггерной группе (не более чем 70% эпизодов ФП предшествовало менее 2 ПЭ в 1 мин.), у этих пациентов на этапе лечения использовались алгоритмы подавления ПЭ и постэкстрасистолического ответа (см. рис. 4). Дополнительно, у 5 пациентов (9%) группы субстрата и 13 пациентов (18%) триггерной группы был активирован алгоритм постнагрузочного ответа. Между группами субстрата и триггерной группой не было выявлено различий по возрасту, полу, частоте выявления ишемической болезни сердца и гипертензии.
Доля фибрилляции предсердий
Оценка первичного исхода проводилась путем сравнения доли ФП между двумя фазами исследования (табл. 2). При сравнении данных триггерной группы было выявлено снижение средней доли ФП с 2,06 час/день на диагностическом этапе до 1,49 час/день на этапе лечения, что составило 28% снижения доли ФП. Данное улучшение было статистически достоверным (p<0,03). При сравнении данных, полученных на этапах диагностики и лечения, в ходе трехмесячного этапа лечения не было выявлено значимого улучшения доли ФП (p=0,12). В данной подгруппе отмечалось изменение доли ФП с 1,82 до 2,38 час/день, соответственно. При сравнении данных по всем пациентам, было выявлено снижение средней доли ФП с 1,94 час/день на этапе диагностики до 1,51 час/день на этапе лечения, что составило 22% снижения доли ФП. Это улучшение было статистически значимым (p=0,01327).
Респондеры
Полученные данные были в дальнейшем проанализированы с выделением подгрупп респондеров и сверх-респондеров как в триггерной группе, так и в группе субстрата (табл. 3). Респондерами считались пациенты с относительным снижением доли ФП более чем на 30% в сочетании с абсолютным уменьшением доли ФП более чем на 0,25 час/день. У сверх-респондеров отмечалось относительное снижение доли ФП более чем на 70%. В триггерной группе было относительно больше респондеров и сверх-респондеров, чем в группе субстрата.
Предсердная и желудочковая стимуляция, минимальная частота стимуляции
Процент времени, в течение которого осуществлялась предсердная и желудочковая стимуляция, определялся диагностическими алгоритмами стимулятора (табл. 4), при этом статистический анализ не проводился. Как и ожидалось, в группе субстрата, пациентам которой на этапе лечения проводилась постоянная стимуляция, отмечался более высокий удельный вес предсердной стимуляции по сравнению с этапом диагностики (85% и 58%, соответственно). В триггерной группе отмечалась более высокая доля стимулированных предсердных сокращений на этапе лечения по сравнению с этапом диагностики (74% и 67%). Тем не менее, в данной подгруппе степень снижения была меньшей, поскольку у них по определению стимуляция не проводилась постоянно.
В обеих подгруппах доля стимулированных желудочковых сокращений была выше в течение трехмесячного лечения с подобранными алгоритмами стимуляции. В группе субстрата она увеличилась с 84% на этапе диагностики до 94% на этапе лечения. Эти показатели для триггерной группы составили 89% и 93%, соответственно.
Средняя наименьшая частота стимуляции составила в триггерной группе 61,8±4,6 уд/мин на этапе диагностики и 62,0±4,8 уд/мин при проведении протекторной стимуляции; пациенты группы субстрата были запрограммированы на наименьшую частоту стимуляции в 61,1±5,3 уд/мин на этапе диагностики и 61,6±5,1 уд/мин на этапе протекторной стимуляции.
Влияние желудочковой стимуляции на уменьшение доли фибрилляции предсердий
У респондеров была выявлена более низкая доля стимулированных желудочковых сокращений по сравнению с нон-респондерами на этапе диагностики, однако она статистически значимо возросла на этапе лечения (84% и 97%, p<0,001). Увеличение доли стимулированных желудочковых сокращений было даже более выраженным в группе сверх-респондеров, увеличиваясь с 90% до 100%. У нон-респондеров увеличения выявлено не было (90% и 89%, соответственно).
Вторичные цели
Предсердная эктопическая активность в триггерной группе, определенная по среднему числу ПЭ в час, была значимо ниже на этапе лечения по сравнению с этапом диагностики: 37,0 и 18,1, соответственно. Соответствующие значения в группе субстрата составили 4,8 и 3,5, соответственно. При сравнении числа эпизодов ФП на этапах исследования в обеих группах были получены лишь незначительные изменения (табл. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании было относительное уменьшение доли ФП как следствие активации индивидуально подобранных алгоритмов протекторной стимуляции.
Основные результаты исследования
У пациентов триггерной группы, у которых были активированы алгоритмы постэкстрасистолического ответа и подавления ПЭ, выявлено снижение доли ФП при проведении протекторной стимуляции на 28%, что явилось статистически значимым. У пациентов группы субстрата, у которых были активированы алгоритмы кондиционирования ритма, не было обнаружено значимого снижения доли ФП при протекторной стимуляции. Следовательно, в данном исследовании только в триггерной группе была выявлена специфическая чувствительность к алгоритмам протекторной стимуляции. При том допущении, что предсердия у пациентов группы субстрата более восприимчивы к ФП, чем у пациентов триггерной группы, полученные результаты могут быть объяснены различиями в состоянии предсердий в двух исследованных группах. Из-за наличия низкого числа ПЭ, необходимого для инициации ФП, группа субстрата может включать пациентов с более выраженными электрофизиологическими и анатомическими изменениями предсердий в отличие от пациентов, у которых была выявлена более частая ПЭ перед возникновением ФП, что указывало на меньшую подверженность ФП. Однако данное предположение остается спекулятивным, поскольку авторы не смогли получить достоверные различия между пациентами триггерной группы и группы субстрата по возрасту и наличию сопутствующей сердечно-сосудистой патологии как непрямого показателя состояния пораженных предсердий. Тот факт, что в группе субстрата не выявлено положительного действия алгоритмов кондиционирования ритма, а чаще у них имело место нарастание доли ФП, может быть объяснен как отсутствием протекторного эффекта стимуляции и прогрессированием заболевания, так и проартимическим эффектом самого алгоритма.
Респондеры
В обеих группах встречались респондеры и сверх-респондеры, но относительно чаще это наблюдалось в триггерной группе. Хотя не было выявлено терапевтического эффекта касательно уменьшения доли ФП в группе субстрата, при индивидуальном подходе респондеры выявлены также и в этой группе. Вместе с тем, связь между снижением доли ФП и клиническим (симптоматическим) улучшением не была в достаточной степени изучена. Следовательно, на основании клинического опыта, у пациентов с клинически выраженной пароксизмальной ФП, относительное снижение доли ФП на более чем 70% вероятно сочеталось с улучшением клинической симптоматики. Тем не менее, тот факт, что в триггерной группе отмечается на 100% большее число сверх-респондеров по сравнению с группой субстрата, является, по нашему мнению, клинически значимым и требующим дальнейшего исследования.
Желудочковая стимуляция
Алгоритмы стимуляции, направленные на уменьшение доли ФП, изначально фокусировались на стимуляции предсердий. Однако известно, что частота желудочковой стимуляции также может влиять на долю ФП. Если частота желудочковой стимуляции слишком высока, то это может привести к увеличению стресса предсердий и оказывать вредное воздействие на гемодинамику, что может спровоцировать эпизод ФП. Результаты других исследований подтверждают данное предположение. В рандомизированном перекрестном исследовании, в которое было включено 55 пациентов с рецидивирующими эпизодами пароксизмальной предсердной тахиаритмии (ПТА), превентивные алгоритмы были как включены, так и отключены. Было показано, что только у пациентов с низкой долей желудочковых стимулированных сокращений был получен положительный эффект использования алгоритмов в отношении уменьшения длительности ПТА и рецидивов ПТА [26].
Однако в реестре VIP была выявлена обратная тенденция. У респондеров в исследованной группе пациентов, а у них снижение доли ФП имело место по определению, также было выявлено увеличение доли стимулированных желудочковых сокращений на этапе лечения. Увеличение доли стимулированных желудочковых сокращений было еще более выраженным у сверх-респондеров. Данные результаты не соответствуют недавно полученным результатам или клиническим предположениям о наличии негативной связи между желудочковой стимуляцией и уменьшением доли ФП и служат основанием для последующих исследований.
Вторичные конечные точки
Как и ожидалось, предсердная эктопическая активность (выраженная как медиана числа ПЭ в час) в группе субстрата была небольшой в обеих фазах исследования и соответствовала клиническому статусу пациентов этой группы, у которых эпизоды ФП обычно не инициировались ФП. В триггерной группе отмечалось снижение предсердной эктопической активности на этапе лечения по сравнению с этапом диагностики, что могло ожидаться, исходя из соответствующего снижения ФП, выявленного в данной группе.
Ограничения исследования
Главным недостатком настоящего исследования был его открытый нерандомизированный дизайн и отсутствие контрольной группы; более того, осталось без ответа, имеется ли у пациентов триггерной группы сходное снижение доли ФП при использовании алгоритмов кондиционирования ритма вместо алгоритмов, активируемых ПЭ. Вдобавок, данное исследование также не ответило на вопрос, имеется ли у пациентов группы субстрата положительный эффект от алгоритмов, активируемых ПЭ. Также дизайн исследования не позволил исключить, что нарастание ФП в группе субстрата является следствием аритмогенного эффекта кондиционирования ритма.
ВЫВОДЫ
Представляется, что данные, полученные в ходе данного исследования, указывают, что имеются группы пациентов с ФП, у которых отмечается положительный эффект при использовании индивидуально выбранных алгоритмов протекторной стимуляции. Также имеются пациенты, у которых не получено положительного эффекта дополнительно к достигнутому при стандартной стимуляции без индивидуального подбора ее параметров. Отсутствие данных, позволяющих выявить, какие пациенты входят в какую группу, рассматривается как проблема применения алгоритмов стимуляции в данном наблюдении. В данном исследовании стало возможным выделить группу пациентов, у которых выбор и применение подходящих алгоритмов, основанные на данных индивидуальной диагностики, приводят к снижению доли ФП. Касательно общей доли ФП и числа респондеров, лучшие результаты были получены в триггерной группе по сравнению с группой субстрата.
ЛИТЕРАТУРА