ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НОВОГО АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА III КЛАССА КАРДИОЦИКЛИДА В СРАВНЕНИИ С СОТАЛОЛОМ ПРИ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИИ

Ключевые слова
соталол, антиаритмические препараты III класса, симпатическая стимуляция, электрофизиологические эффекты, программированная электрокардиостимуляция

Key words
sotalol, III-class antiarrhythmic drugs, sympathetic stimulation, electrophysiological effects, programmed electrocardial stimulation (pacing)


Аннотация
В опытах на наркотизированных собаках проведено сравнение электрофизиологических эффектов препаратов III класса антиаритмического действия кардиоциклида и соталола.

Annotation



Автор
Попова, Е. П., Каверина, Н. В., Лысковцев, В. В.

Номера и рубрики
ВА-N26 от 12/04/2002, стр. 71 /.. Экспериментальные исследования


В течение последних лет значительно возрос интерес к препаратам III класса – блокаторам калиевых каналов [17, 18]. Антиаритмические эффекты этих препаратов связаны с удлинением реполяризации миокардиальных клеток, что приводит к увеличению рефрактерности. Основным механизмом действия большинства разработанных к настоящему времени препаратов III класса, таких как сематилид, дофетилид, d-соталол, E-4031, является блокада быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr). В связи с этим указанные препараты в большей степени проявляют свое антиаритмическое действие при низкой частоте сердечных сокращений (ЧСС), чем при высокой. Поэтому, в клинике данные препараты недостаточно эффективны при тахиаритмиях, а также могут проявлять аритмогенное действие при брадикардиях в связи с удлинением интервала QT [4].

В последние годы внимание исследователей привлекает проблема ослабления действия антиаритмических веществ при активации симпатической нервной системы. В эксперименте и клинике данное явление установлено для препаратов I (хинидин, новокаинамид) [10, 11] и III классов (сематилид, d-соталол, дофетилид) [19, 20]. Вместе с тем, ситуации, сопровождающиеся увеличением симпатических влияний на сердце, часто встречаются в клинике и возникают у пациентов с ишемией, инфарктом миокарда, устойчивой желудочковой аритмией [12]. Поэтому идет поиск новых антиаритмических препаратов III класса, действие которых не ослабевает при активации b-адренергических структур сердца.

В НИИ фармакологии РАМН было синтезировано и исследовано соединение – производное дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот [14], получившее название кардиоциклид. Кардиоциклид проявляет свойства, типичные для препаратов III класса антиаритмического действия [1]. Механизм его электрофизиологического действия связан с блокадой быстро и медленно активируемых компонентов (IKr и IKs) калиевого тока задержанного выпрямления [9, 15].

Целью настоящего исследования является изучение электрофизиологических эффектов нового препарата кардиоциклида в условиях экспериментального инфаркта миокарда при стимуляции b-адренергических структур изопротеренолом в сравнении с соталолом, который наряду со способностью угнетать калиевый ток обладает и b-блокирующими свойствами [21, 22, 23, 24].

Материал и методы

Опыты проводили на собаках весом 8-15 кг, наркотизированных этаминалом натрия (30 мг/кг, в/в). Исследовали электрофизиологические механизмы действия препаратов, используя модель позднего инфаркта миокарда. Собак через 3-5 дней после двустепенной перевязки коронарной артерии (по методу Харриса) [5] вновь наркотизировали и вскрывали грудную клетку в 4-м межреберье слева.

Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты для регистрации электрограммы пучка Гиса. Другой электрод-зажим устанавливали на ушке левого предсердия для регистрации электрограммы левого предсердия и стимуляции. Третий биполярный электрод с расстоянием между электродами 5 мм погружали в толщу левого желудочка в области неповрежденного миокарда для регистрации электрограммы левого желудочка и стимуляции. Для регистрации ЭКГ в I, II и III отведениях и электрограммы пучка Гиса, предсердий и желудочков использовали компьютерный комплекс Astrocard (Россия). Стимуляцию миокарда выполняли с помощью программного электростимулятора Astrocard.

Программа стимуляции включала: 1) частую стимуляцию предсердий прерывающимися сериями из 10 импульсов нарастающей ступенеобразно частотой по 10 имп/мин; 2) программированную стимуляцию предсердий одиночными преждевременными импульсами с постоянной частотой базисного ритма (использовались частоты, соответствующие длительности интервалов между стимулами 350, 300 и 250 мс); 3) программированную стимуляцию желудочков одиночными преждевременными стимулами на фоне навязанного базисного ритма. Более подробно программа стимуляции описана ранее [2].

В первой серии экспериментов после завершения контрольного исследования вводили кардиоциклид (5 мг/кг) или соталол (2,5 мг/кг) (n=5 для каждого препарата). Начиная с 15 минут после введения, повторяли программную электростимуляцию. Во второй серии экспериментов после контрольного исследования вводили препараты на фоне внутривенной инфузии изопротеренола (0,03 мкг/кг/мин) и проводили повторную стимуляцию (n=5 для каждого препарата). Для статистической обработки результатов, полученных под влиянием препарата у одного животного, использовали парный t-тест. Для сравнения результатов, полученных у разных животных использовали парный t-тест для двух выборок, предполагая дисперсии неравными. Результаты представляли в виде M±s. Статистически значимым считали различие при P<0,05.

Полученные результаты

В первой серии опытов действие кардиоциклида и соталола исследовали в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда. Кардиоциклид увеличивает интервалы ЭКГ: PP, PQ; не вызывает изменений величины комплекса QRS и интервала гисограммы АН. Не удалось получить достоверных результатов относительно изменения интервалов PA и HV, хотя наблюдается увеличение на 12% и 27% соответственно (табл. 1). Наиболее значимым в действии кардиоциклида является удлинение интервалов QT и QTc (корригированный по ЧСС). Препарат вызывает значительное увеличение эффективных рефрактерных периодов (ЭРП) предсердий и желудочков (рис. 1). На фоне кардиоциклида возрастает интервал CL1:1, характеризующий точку Венкебаха, а также время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) и его корригированное по ЧСС значение (КВВФСУ). Таким образом, кардиоциклид замедляет ЧСС, удлиняет реполяризацию миокардиальных клеток и вызывает возрастание ЭРП предсердий и желудочков. Он угнетает функцию синусового узла и замедляет проведение по предсердиям и AV-узлу.

Таблица 1. Влияние кардиоциклида (5 мг/кг, в/в) и соталола (2,5 мг/кг, в/в) на интервалы ЭКГ и электрограммы пучка Гиса в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда, в т.ч. на фоне инфузии изопротеренола (n=5).

  SNRT CSNRT PP PQ QRS PA AH HV CL1:1
Контроль 431±19 104±31 369±43 113±16 75±8 23±2 61±11 29±3 182±17
Кар-д 597±42 136±34 491±32 120±17 77±7 25±2 65±18 37±3 283±19
Δ, мс 146±23* 33±46 122±53.6* 7±23.4* 2±10.6 3±2.8 4±21 8±4.2 101±25.5*
Δ, % 32 36 32 7 2.7 12 6.6 27 56
Контроль 534,5±47,9 131,5±34,1 403±14,3 101,8±11,2 57,3±10,2 19±2,2 76±10,9 29±4,6 186±19,3
Кар-д+ 617±63,7 154±34,5 463±35,4 106±10,3 57,3±13,9 21,5±2,1 74,8±8,7 23,3±4,6 224±24,2
Δ, мс 82,5±19,7* 22,5±6,1* 60±23,7* 4,25±5,9 0±4,7 2,5±0,58* -1,25±6,6 -5,75±1,5* 38±10,9*
Δ, % 15,3±2,9 17,9±6,9 14,8±5,6 4,4±5,7 -0,7±7,5 13,4±4,1 -1±9,7 -20±5,1 20,5±5,5
Контроль 672,4±122,1 103±21,5 569,4±112,7 122,4±28,1 59,4±3,8 20,8±4,6 82±32,8 26,8±3,6 255,6±58,4
Соталол 958,8±156,4 161,8±32,3 797±134,7 134,6±31,3 60,6±4,6 22,6±4,4 96,6±31,2 29,6±4,8 331,8±51,9
Δ, мс 286,4±41,5* 35,6±9* 227,6±32* 12,2±3,9* 1,2±1,6 1,8±0,5* 14,6±5,4* 2,8±2,4 76,2±13,1*
Δ, % 43,1±4,8 57,7±8,9 40,7±6,2 9,9±2 2±2,9 9,1±3,4 18,7±5,9 10,4±9,5 31,6±10,3
Соталол+ 672,4±122,1 103±21,5 569,4±112,7 122,4±28,1 59,4±3,8 20,8±4,6 82±32,8 26,6±3,8 255,6±58,4
Препарат 857,8±156,2 151,6±30,7 706,4±133,6 132±30,4 59,4±3,9 22±3,7 94,4±39,1 27,4±3,4 332,6±53,2
Δ, мс 185,4±43,5* 45,8±13* 136,8±37,4* 9,6±3,6* 0±3,2 1,2±1,3 12,4±6,6* 0,8±1,9 77±13,8*
Δ, % 27,6±4,5 47,8±10,1 24,3±6,4 7,8±2,5 0,1±5,4 6,7±7,1 14,8±3 3,4±6,7 31,8±10,1

где, кар-д - кардиоциклид, + - на фоне инфузии изопротеренола, РР - длина синусового цикла, SNRT - время восстановления функции синусового узл, CSNRT – его корригированное значение, CL1:1 – минимальная длительность цикла стимуляции предсердий, при которой сохраняется проведение импульсов на желудочки с кратностью 1:1.

Рис. 1. Влияние кардиоциклида (5 мг/кг, в/в) и соталола (2,5 мг/кг, в/в) на интервалы QT, QTc и эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда и на фоне инфузии изопротеренола (n=5), где QTc – интервал QT, корригированный по ЧСС, ERPA и ERPV– эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, соответственно, при длине сердечного цикла 300 мс.

При анализе зависимости удлинения интервала QT от частоты навязанного ритма было установлено, что увеличение QT происходит при всех длинах сердечного цикла. При этом, если в контроле существует зависимость интервала QT от ЧСС, то есть с возрастанием частоты интервал QT достоверно уменьшается, то на фоне кардиоциклида эта зависимость не проявляется. Следует отметить, что величина эффекта не уменьшается с возрастанием ЧСС (рис. 2а). Увеличение ЭРП предсердий и желудочков также не зависит от частоты базисного ритма. Таким образом, кардиоциклид проявляет частотно-независимое действие. ВВФСУ под влиянием кардиоциклида возрастает на всех частотах навязанного ритма (рис. 2в). В контроле установлена зависимость между ВВФСУ и ЧСС: с увеличением частоты ВВФСУ достоверно возрастает. На фоне кардиоциклида эта зависимость сохраняется.

Рис. 2. Зависимость интервала QT и времени восстановления функции синусового узла от частоты навязанного ритма на фоне кардиоциклида (5 мг/кг, в/в) и соталола (2,5 мг/кг, в/в) в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда и при симпатической стимуляции изопротеренолом (n=5), где °и       фон, p и ---- препарат, Ж и - - - перпарат + изопротеринол

Электрофизиологические эффекты соталола отличаются от эффектов кардиоциклида. Основным в действии соталола остается способность увеличивать интервалы QT и QTc, а также ЭРП предсердий и желудочков (рис. 1). Однако, при анализе зависимости действия соталола на ЭРП от ЧСС обнаруживается снижение эффекта при уменьшении длины сердечного цикла, то есть частотно-зависимое действие.

Соталол в большей степени угнетает функцию синусового узла и снижает ЧСС, вызывая примерно в 2 раза большее увеличение ВВФСУ по сравнению с кардиоциклидом. Соталол аналогично кардиоциклиду замедляет проведение по предсердиям и AV-узлу, не изменяет величину комплекса QRS, отражающего внутрижелудочковое проведение. Для соталола получены достоверные данные, касающиеся влияния препарата на интервалы гисограммы: наблюдается увеличение интервалов PA и AH; интервал HV не изменяется (табл. 1).

Соталол вызывает увеличение интервала QT при всех частотах навязанного ритма. Однако, в отличие от кардиоциклида на фоне действия соталола зависимость величины интервала QT от ЧСС сохраняется (рис. 2б).

Соталол вызывает увеличение ВВФСУ на всех частотах навязанного ритма (рис. 2г). Следует отметить, что препарат вызывает достоверно большее увеличение ВВФСУ при всех частотах навязанного ритма, чем кардиоциклид. При этом на фоне соталола не наблюдается зависимости ВВФСУ от ЧСС.

Таким образом, можно сделать следующий вывод. Кардиоциклид проявляет свойства препарата III класса, увеличивает интервалы QT и QTc, а также ЭРП предсердий и желудочков. Эффект кардиоциклида не уменьшается с увеличением ЧСС, то есть он проявляет частотно-независимое действие. Соталол также увеличивает интервалы QT и QTc, ЭРП предсердий и желудочков. Следует отметить, что соталол сильнее, чем кардиоциклид угнетает функцию синусового узла и снижает ЧСС.

Во второй серии экспериментов исследованы электрофизиологические свойства кардиоциклида и соталола на фоне инфузии изопротеренола.

Кардиоциклид в условиях активации симпатической нервной системы оказывает следующее действие на интервалы ЭКГ: увеличивает PP, не изменяет PQ и QRS комплекс (табл. 1). Интервалы QT и QTc, отражающие процессы реполяризации миокардиальных клеток, достоверно возрастают. Отмечено достоверное удлинение интервала гисограммы PA, интервалы AH и HV не изменяются. На фоне инфузии изопротеренола кардиоциклид сохраняет свое угнетающее действие на функцию синусового узла (возрастают ВВФСУ и КВВФСУ) и на AV-узел (возрастает интервал CL1:1, отражающий предсердно-желудочковое проведение). На фоне инфузии изопротеренола влияние кардиоциклида на ЭРП предсердий и желудочков полностью сохраняется. При этом ЭРП предсердий возрастает в данных условиях в большей степени, чем без симпатической стимуляции (рис. 1).

Анализ зависимости интервала QT от ЧСС на фоне инфузии изопротеренола показал, что увеличение интервала QT наблюдается на всех частотах, при этом не было достоверных изменений между графиками, отражающими указанную зависимость при введении кардиоциклида и кардиоциклида на фоне изопротеренола. Следует отметить, что зависимость QT от ЧСС, наблюдаемая в контроле, под влиянием кардиоциклида на фоне изопротеренола сохраняется (рис. 2а). Кардиоциклид на фоне инфузии изопротеренола увеличивает ВВФСУ на всех частотах навязанного ритма (рис. 2в). Однако, на фоне инфузии изопротеренола наблюдается достоверное уменьшение влияния кардиоциклида на ВВФСУ.

Соталол на фоне инфузии изопротеренола вызывает увеличение интервалов PP, PQ; величина комплекса QRS не изменяется (табл. 1). Интервалы QT и QTc в данных условиях также возрастают, однако влияние на эти параметры снижается почти вдвое по сравнению с показателями, полученными в экспериментах без введения изопротеренола (рис. 1). Интервалы гисограммы AH и HV возрастают. На фоне инфузии изопротеренола незначительно снижается влияние соталола на ВВФСУ и КВВФСУ. Замедление проведения по AV-узлу проявляется в полном объеме. Следует отметить, что наблюдается достоверное увеличение ЭРП предсердий под влиянием соталола на фоне инфузии изопротеренола, хотя этот эффект проявляется в меньшей степени, чем без изопротеренола (рис. 1). Достоверного увеличения ЭРП желудочков в данных условиях под влиянием соталола не отмечено.

При анализе зависимости интервала QT от ЧСС под влиянием соталола на фоне инфузии изопротеренола установлено, что соталол вызывает увеличение интервала QT на всех частотах навязанного ритма, зависимость QT от ЧСС сохраняется (рис. 2б). Однако, при сравнении прямых регрессионной зависимости кардиоциклида и соталола показано, что влияние кардиоциклида на интервал QT достоверно больше, чем соталола.

Соталол на фоне изопротеренола вызывает увеличение ВВФСУ при всех частотах навязанного ритма. При этом зависимость ВВФСУ от ЧСС, которая наблюдалась в контроле, не проявляется. Следует заметить, что прямая регрессионной зависимости ВВФСУ от ЧСС на фоне соталола располагается выше прямой, полученной в условиях инфузии изопротеренола, то есть влияние соталола на ВВФСУ при симпатической стимуляции слабее, чем без нее. Однако, по сравнению с кардиоциклидом эффект соталола на ВВФСУ в условиях инфузии изопротеренола достоверно более выражен (рис. 2г).

Полученные результаты позволяют сделать следующее заключение. Кардиоциклид на фоне инфузии изопротеренола сохраняет свои электрофизиологические свойства: увеличение QT и QTc, а также ЭРП предсердий и желудочков. Следует отметить, увеличение ЭРП предсердий проявляется в большей степени, чем без изопротеренола; угнетающее влияние на функцию синусового узла и проведение по AV-узлу напротив несколько снижается. Частотно-независимое действие кардиоциклида сохраняется.

Электрофизиологические эффекты соталола на фоне инфузии изопротеренола проявляются слабее, особенно влияние на ЭРП предсердий и желудочков. Однако, остается достаточно выраженное угнетающее действие на функцию синусового и AV-узлов.

Обсуждение результатов

Из литературы известно, что действие многих антиаритмических препаратов III класса (сематилида, дофетилида, d-соталола и др.) на фоне инфузии изопротеренола ослабляется или совсем не появляется, что связано с их частотно-зависимым действием [19]. Как известно, b-адренергические катехоламины могут значительно модулировать электрофизиологическое действие антиаритмических средств. Они активируют медленный компонент калиевого тока (IKs) задержанного выпрямления [20]. В результате хлорные и пейсмекерные токи также активируются [6]. Стимуляция b-адренергических структур может ускорять внутрижелудочковое проведение, что связано с активацией быстрого входящего натриевого тока (INa), увеличивается также автоматизм, что объясняется возрастанием медленного входящего кальциевого тока (IСa). Эти данные имеют важное значение для суждения о способности антиаритмических веществ различного механизма действия либо противостоять симпатическому возбуждению, либо изменять характер и интенсивность действия.

Кардиоциклид блокирует не только быстрый (IKr), но и медленный (IKs) компоненты калиевого тока задержанного выпрямления. Вместе с тем известно, что именно IKs принимает участие в процессе реполяризации при высокой частоте сердечного ритма. Можно полагать, что способность блокировать медленный (IKs) компонент калиевого тока задержанного выпрямления является основным механизмом его устойчивости к действию изопротеренола.

Соталол проявляет свойства препаратов II и III классов. Он удлиняет потенциал действия и увеличивает ЭРП предсердий и желудочков. В клинике соталол урежает сердечный ритм и вызывает увеличение интервала QT [8, 13, 16]. Из литературы известно, что соталол блокирует быстрый компонент (IKr) калиевого тока задержанного выпрямления, а также обладает b-блокирующими свойствами. Бета-блокаторы применяются у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с целью снижения смертности и повторных инфарктов миокарда [3]. Соталол уменьшает риск возникновения внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда [7, 25]. В проведенных нами исследованиях соталол проявляет свойства, характерных для препаратов III класса (увеличивает интервалы QT и QTc, ЭРП предсердий и желудочков). По-видимому, из-за наличия b-блокирующих свойств соталол оказывает более выраженное, чем кардиоциклид, угнетающее влияние на проведение и функцию синусового узла. Соталол оказывает частотно-зависимое действие и его электрофизиологические эффекты, связанные с влиянием на процессы реполяризации и рефрактерность, уменьшаются на фоне инфузии изопротеренола. По-видимому, это явление связано с тем, что соталол блокирует только быстро активируемый компонент (IKr) калиевого тока задержанного выпрямления. Однако, влияние соталола на функцию синусового узла и проведение по AV-узлу на фоне инфузии изопротеренола заметно не снижается. Это, по-видимому, обусловлено его способностью оказывать b-блокирующее действие, с которым связано проявление определенных электрофизиологических свойств соталола при симпатической стимуляции.

Выводы

1. Кардиоциклид – новый антиаритмический препарат III класса удлиняет интервалы QT и QTc, увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, оказывает угнетающее действие на функцию синусового узла и замедляет проведение по AV-узлу.

2. Электрофизиологическое действие кардиоциклида связано с блокадой медленно (IKs) и быстро (IKr) активируемого компонентов калиевого тока задержанного выпрямления, что, по-видимому, обеспечивает его частотно-независимое действие, а также способность полностью проявлять свои электрофизиологические эффекты при симпатической стимуляции.

3. Соталол проявляет свойства препаратов III класса и обладает способностью блокировать b-адренергические структуры сердца. Он удлиняет интервалы QT и QTc, увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, а также оказывает выраженное угнетающее влияние на функцию синусового узла и проведение по AV-узлу.

4. Соталол в отличие от кардиоциклида оказывает частотно-зависимое действие, что, вероятно, связано с его способностью блокировать только быстрый компонент (IKr) калиевого тока задержанного выпрямления. Этот механизм лежит в основе уменьшения влияния соталола на процесс реполяризации и рефрактерности при активации симпатической нервной системы.

5. Способность соталола сохранять свое угнетающее влияние на функцию синусового узла и проведение по AV-узлу на фоне инфузии изопротеренола связано, вероятно, с его b-блокирующей активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. «Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот» Вестник РАМН, 1998, №11, с.42-46.

2. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. «Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы» Вестник Аритмологии, 1998, №9, с.39-42.

3. Bigger J.T., Weld F.M., Rolnitzky L.M. Prevalence characteristics and significance of ventricular tachycardia detected with ambulatory electrocardiographic recoding in the late hospital phase of acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1981, 48, 815.

4. Gintant G.A. Two components delayed rectifier current in canine atrium and ventricle: does IKs play a role in the reverse rate-dependence of class III agents. Circ. Res, 1996, v.78, pp.26-37.

5. Harris AS. Delayed development of ventricular ectopic rhythms folowing experimental coronary occlusion. Circ. Res. 1950, 1, 1318-1328.

6. Harvey RD., Hume YR. Autonomic regulation of a chloride current in heart. Science, 1989, 244, 983-988.

7. Jordaens L., Gorgels A., Stroobandt R., Temmerman J. “Efficacy and safety of intravenous sotalol for termination of paroxysmal supraventricular tachycardia”. Am J Cardiol 1991, 68, 35-40.

8. Julian D.C., Jackson F.S., Prescott R.J. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. The Lancet., 1982, 82, 1142.

9. Klapperstuk M., Markward F. The new antiarrhithmic substance AWD 23111 inhibits the delayed rectifier potassium current (IK) in guineu pig ventricural myocites. Pharmacie, 1999, 54, 61-69.

10. Lee NC. Matsuda JJ., Reynertson SJ., Martins JB., Shibata EF. Reversal of lidocaine effects on sodium currents by isoproterenol in rabbit hearts and heart cell. J Clin. Invest. 1993, 91, 693-701.

11. Martin CL, Palomo MA., MCMahon EG. Comparition of bidisomide, flecainide and dofetilide on action potential dusation in isolated canine atrium: effects of isoproterenol. J Pharmacol Exp. Therap., 1996, 278, 154-162.

12. Meredith J.T., Broughton A., Jennings G.L., Esler M.D. Evidence of selective increase in cardiac sympathetic activity in pathients with sustained ventricalar arrhythmias. N. Engl J Med, 1991, 325, 618-624.

13. Neuvonen PJc., Elonen E., Janskanen A., Tuomilehto J. “Sotalol prolongation of QT intreval in hypertensive patients” Clin. Pharmacol Ther., 1982, 32, I, 25-32.

14. Papp J.G., Szekeres L., Szmolenski T. “The effects of guinidine, ajmaline, papaverine and adrenergic beta-receptors inhibitor in experimental BaCl2 arrhythmia developed for guantative assay of antiarrtythmic drugs”. Acta Physiol. Acad. Sci. 1967, №32, p.365.

15. Poppe H, Schinder R, Marx D. et al. New Aminocarboboxamides with Class III Antiarrhythmic Activity. Arch. Pharm. Burn. Med. Chem, 1999, 332, 233-242.

16. Rabine L.M., Soumagne D., Stiels B. Long term sotalol therapy in patients with ventricular arrhythmias Acta Cardiologica V. XLI., 1986, 89.

17. Rieffel J.A., Estes N.A.M., Waldo A.L., Postowski E.N., Dibianco R. Clin.Cardiol. 1994, v.17, p.103-116.

18. Roden D.M. “Current status of Class III Antiarrtythmic drugs”. J.Am.Cardiol. 1993, v.72, p.44B-49B.

19. Sager P.T., Follmer C., Uppal P., Pruitt C., Godfrey R. The effects of b-adrenergic stimulation on the frequency-dependent electrophysiologic action of amiodarone and sematilide in humens. Circulation, 1994, 90, 1811-1819.

20. Sanguinetti M.C., Jurkiewiczh N.K., Scott A., Siegl P.K. Isoproterenol antogonizes prolongation of refractery period by the class III antiarrhythmic agent E-4031 in quinea pig myocytes. Mechanism of action. Circ. Res. 1991, 68, 77-84.

21. Singh BN. “A study of the pharmacological actions of certain drugs and hormones with a particular reference to cardiac muscle “ [Thesis]. Oxford, England: University of Oxford, 1971.

22. Singh BN., Nademanee K., “Sotalol: A beta blocker with unique antiarrhythmic properties” Amer.Heart J., 1987, 114, 1, 1, 121-139.

23. Singh BN., Vaughan Williams EM. “Athird class of antiarrhythmic action: effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological action on cardiac muscle of MJ 1999 and AH 3676. Br J Pharmacol, 1970, 39, 675-89.

24. Strauss HC., Bigger JT., Hoffman BF. “Electrophysiological and beta-receptor blocking effects of MJ 1999 on dog and rabbit cardiac tissue”. Circ Res., 1970, 26, 661-70.

25. Waldo AL., Camm AJ., de Ruyter H., Freidman PL., MacNeil DJ. et all “Survival with oral d0Sotatlol in patients with left ventrcular dysfunction after myocardial infactuion: rationale, design, and methods (the SWORD-rial) Am J Cardiol, 1995, May 15, 75 (15):1023-7.