ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ I КЛАССА ЭТМОЗИНА И ЭТАЦИЗИНА В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Ключевые слова
фибрилляция предсердий, антиаритмические препараты, блуждающий нерв, эффективный рефрактерный период, этацизин, программированная электрокардиостимуляция, этмозин

Key words
atrial fibrillation, antiarrhythmic drugs, vagus nerve, effective refractory period, Ethacizin, programmed electrocardial stimulation (pacing), etmozin


Аннотация
В опытах на наркотизированных собаках изучены электрофизиологицеские эффекты преператов I класса этмозина и этацизина, являющихся ω-аминоацильными производными фенотиазина, исследована их эффективность при ваготонической фибрилляции предсердий, индуцированной на фоне стимуляции n.vagus.

Annotation
In the experiment on anesthetized dogs, the elestrophysiological effects were studied of I-class antiarrhythmics, etmozin and ethacyzin, which are ω-amino acyl derivatives of phenothiazin, their effectiveness in vagotonic atrial fibrillation induced by vagus nerve stimulation was investigated.


Автор
Попова, Е. П., Лысковцев, В. В., Каверина, Н. В.

Номера и рубрики
ВА-N37 от 25/01/2005, стр. 57-61 /.. Экспериментальные исследования


Фибрилляция предсердий (ФП) вызывает особый интерес кардиологов, так как в отличие от многих других наджелудочковых аритмий, которые не опасны для жизни, ФП из-за свойственной ей склонности к тромбоэмболическим осложнениям, может быть причиной смерти пациентов.

Наиболее широко используемыми антиаритмическими препаратами для медикаментозной терапии ФП являются блокаторы Na-каналов (препараты IA класса - хинидин, прокаинамид, дизопирамид; препараты IС класса - пропафенон, этацизин, флекаинид) [3] и блокаторы калиевых каналов (препараты III класса - амиодарон, d,l-соталол, дофетилид, ибутилид). Среди антиаритмических препаратов I класса наиболее эффективными для купирования пароксизмальной ФП показали себя представители IС класса.

Установлено, что важную роль в возникновении и поддержании ФП играет повышенный тонус блуждающего нерва [8, 9]. Вызываемое стимуляцией вагуса укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий создает условия для развития re-entry [7, 13, 14]. В эксперименте установлено, что антиаритмические препараты, проявляющее холинолитическое действие и в результате этого угнетающие активируемый ацетилхолином калиевый ток (IK,Ach), могут быть высоко эффективными при ФП [11, 15, 16].

Этацизин и этмозин синтезированы в НИИ фармакологии РАМН и являются w-аминоацильными производными фенотиазина. Среди исследователей не существует определенного мнения о принадлежности этмозина к какому либо подклассу [1, 6, 10]. Он блокирует натриевые каналы в инактивированном состоянии подобно препаратам IB подкласса [6] и, кроме того, в больших дозах вызывает укорочение реполяризации желудочков. Этмозин эффективен при экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии. Более выраженное антиаритмическое действие он оказывает при желудочковых аритмиях. Он также оказывает умеренное противоишемическое, спазмолитическое, м-холинолитическое действие [12, 10].

Этацизин уменьшает максимально воспроизводимую частоту сокращений предсердий и желудочков, эффективен на аконитиновой модели аритмий, а также значительно уменьшает число эктопических сокращений при экспериментальном инфаркте миокарда у собак [5]. Установлены противоишемические свойства этацизина, он способствует уменьшению зоны ишемии, а также увеличивает коронарный кровоток [2]. Электрофизиологические исследования показали, что этацизин блокирует не только быстрый входящий натриевый ток, но и медленный входящий кальциевый ток [5]. В клинике этацизин эффективен при наджелудочковых и желудочковых аритмиях.

Целью настоящего исследования явилось изучение электрофизиологических эффектов препаратов I класса этмозина и этацизина при ФП, вызванной электрической стимуляцией блуждающего нерва.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хирургические процедуры

Опыты проводили на наркотизированных беспородных собаках массой 6-11 кг (n=5). Животных интубировали и переводили на искусственное дыхание с помощью аппарата «Фаза» (Россия). Правую бедренную вену катетеризировали для введения препаратов. Правый блуждающий нерв выделяли и перерезали. Ниже места разреза в периферическую часть отрезка блуждающего нерва вводили игольчатый биполярный стимулирующий электрод с межэлектродным расстоянием 0,5 см. Стимуляцию блуждающего нерва проводили с помощью стимулятора ЭСЛ-2 (Россия). Для блокады b-адренорецепторов вводили пропранолол в дозе 0,25 мг/кг, в/в каждые 2 часа.

Протокол опытов

Все эксперименты начинали с определения зависимости замедления синусового ритма от частоты стимуляции вагуса. Стимуляцию проводили прямоугольными импульсами длительностью 2 мс, амплитуду подбирали от 1,0 до 2,0 В. Использовали частоты от 2 до 12 Гц. Строили зависимость изменения длины сердечного цикла от частоты стимуляции вагуса. Далее проводили стимуляцию предсердий прямоугольными импульсами длительностью 0,2 мс; амплитуду повышали до устойчивого ответа и увеличивали в 2 раза. ФП вызывали короткой стимуляцией (10 имп) правого ушка (10 Гц; 4 порога). В отсутствии стимуляции вагуса ФП не запускалась или продолжалась менее 30 сек.

Во время стимуляции блуждающего нерва продолжительность ФП увеличивалась с увеличением частоты стимуляции вагуса. Частоту стимуляции вагуса при которой ФП поддерживалась более 30 сек называли поддерживающей ФП частотой и использовали в дальнейшем для оценки противофибрилляторного действия изучаемого соединения. Перед определением пороговой частоты поддерживающей ФП проводили уточнение электрофизиологических параметров миокарда с помощью программной электрической стимуляцией (ПЭС). Протокол стимуляции описан ранее [4].

Электрофизиологическое исследование проводили на фоне пороговой частоты стимуляции вагуса и без нее. Определяли эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, интервал CL1:1, характеризующий точку Венкебаха и отражающий состояние предсердно-желудочкового проведения. Определяли также длину сердечного цикла (интервал РР), интервалы ЭКГ: PQ, QT и QTc (корригированный по частоте сокращений сердца), а также интервалы гисограммы PA, AH и HV. Вводили этмозин в дозах 1,0-2,0 мг/кг или этацизин в дозе 0,5 мг/кг и повторяли весь протокол исследования. Результаты вычисляли в % от фона и сравнивали с контрольными значениями с помощью парного критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия принимали при р<0,05. Результаты оценки параметрических показателей представляли в виде М±S.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Этмозин проявил невысокую противофибрилляторную эффективность, он предотвратил ваготоническую фибрилляцию предсердий у 2 животных из 5 (40%).

В опытах на наркотизированных собаках этмозин вызывал увеличение интервала PQ и комплекса QRS, не изменял интервалы РР, QT и QTc (табл. 1). Интервалы гисограммы РА и HV, отражающие проведение по предсердиям и желудочкам, возросли, а интервал АН, характеризующий проведение по атриовентрикулярному (АВ) узлу, достоверно не изменился. Этмозин не вызывал изменения интервала CL1:1 и не угнетал функцию синусового узла: время восстановления функции синусового (ВВФСУ) узла не изменилось. Этмозин не оказал влияния на эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) предсердий, а также АВ узла и желудочков. С увеличением дозы возрастало влияние этмозина на реполяризацию желудочков. Интервал QT укорачивался на 5%.

Таблица 1. Влияние этмозина (1,0-2,0 мг/кг, в/в) на некоторые электрофизиологические показатели, интервалы ЭКГ и электрограммы пучка Гиса на фоне стимуляции блуждающего нерва (ВС) в опытах на наркотизированных собаках (n=5).

 

ВВФСУ, мс

PP, мс

QRS, мс

QT, мс

PA, мс

AH, мс

HV, мс

CL1:1, имп/мин

Контроль

623±149

545±157

95±36

301±100

19±1,5

94±17

25±6

311±95

Этмозин 1мг/кг

618±128

541±140

108±40

292±75

21±1,6

96±19

28±6

302±71

D, %

-0,2±4

-0,4±5

14±3*

-1±6

9±2*

2±3

16±5*

-2±5

Этмозин 1мг/кг+ВС

706±161

609±171

76±6

299±93

17±1,2

97±17

28±7

310±76

D, %

14±5*

12±5*

17±2,5*

-0,1±5,5

-12±4*

3,4±2,7

12±3,6*

0,7±4,9

Этмозин 2мг/кг

617±130

542±142

109±41

282±86

21±1,6

94±18

29±7

302±73

D, %

-0,4±4

15±6,5

16±2,3*

-6±2,3*

-12±6

0,2±3,7

17±6,5

-2±5

Этмозин 2мг/кг+ВС

706±161

609±171

76±6

299±93

17±1,2

97±17

28±7

310±76

D, %

12±6

10±6

14±3*

-4±2,6*

-7±2*

3±3

12±4*

0,4±5

На фоне стимуляции блуждающего нерва этмозин вызвал увеличение продолжительности интервалов РР, PQ и комплекса QRS (табл. 1). Интервалы QT и QTc не изменялись при введении этмозина в малых дозах, а при увеличении дозы укорачивались. Наблюдалось удлинение интервала HV и укорочение интервала РА. АН достоверно не изменялся. Также не изменялся интервал CL1:1. Возрастало ВВФСУ и его корригированное значение. ЭРП предсердий, АВ-узла и желудочков достоверно не изменялись.

Таким образом, этмозин на фоне стимуляции блуждающего нерва сохранял свое влияние на комплекс QRS и интервал HV. Влияние вагуса на частоту сердечных сокращений не устранялось этмозином, хотя угнетающее действие блуждающего нерва на АВ узел на фоне этмозина снижалось. Этмозин не устранял вызываемое вагусом ускорение проведения по предсердиям, но предотвращал укорочение ЭРП предсердий. Этмозин не устранял брадикардию, вызванную стимуляцией вагуса электрическим током возрастающей частоты (рис. 1).

Рис. 1. Влияние этмозина на интервал РР на фоне стимуляции блуждающего нерва с различной частотой в опытах на наркотизированных собаках (n=5).

В следующей серии экспериментов были изучены электрофизиологические эффекты и противофибрилляторное действие этацизина. Было показано, что этацизин предупреждает ваготоническую фибрилляцию предсердий в 60% случаев.

Этацизин не вызывал достоверного изменения интервала РР и увеличивал интервалы PQ, QT и QTc. Комплекс QRS на фоне этацизина увеличивался на 19,9% (табл. 2). Этацизин вызывал увеличение интервалов гисограммы PA, AH и HV. Время восстановления функции синусового узла и интервал CL1:1 возрастали. На фоне этацизина ЭРП предсердий и желудочков возрастали (рис. 2).

Таблица 2.
Влияние этацизина (0,5 мг/кг, в/в) на некоторые электрофизиологические показатели, интервалы ЭКГ и электрограммы пучка Гиса на фоне стимуляции блуждающего нерва (ВС) в опытах на наркотизированных собаках (n=5).

 

ВВФСУ, мс

PP, мс

QRS, мс

QT, мс

PA, мс

AH, мс

HV, мс

CL1:1, имп/мин

Контроль

807±282

689±255

92±30

405±150

17±3

97±29

25±7

325±106

Этацизин

857±294

704±258

111±34

435±159

20±3

102±30

29±7

348±112

D, %

6±2*

2±3

20±5*

8±2*

21±4*

6±2*

16±4*

7±0,8*

Этацизин+ВС

896±325

751±292

110±32

416±158

20±3

100±29

30±8

344±107

D, %

11±2*

11±2*

20±4*

3±3

18±5*

4±1,6*

18±4,5*

6±2*

Рис. 2. Влияние этацизина на ЭРП предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков в опытах на наркотизированных собаках на фоне стимуляции блуждающего нерва (n=5).

В условиях активации парасимпатической нервной системы этацизин увеличивал интервал РР, интервал QT не изменялся. Следует отметить, что влияние этацизина на комплекс QRS в условиях активации вагуса сохранялось. Интервалы гисограммы РА, АН и HV увеличивались. Этацизин на фоне стимуляции вагуса вызывал удлинение интервала CL1:1. Время восстановления функции синусового узла возрастало. ЭРП предсердий возрастали в меньшей степени, чем в нормальных условиях, при этом достоверные данные удалось получить не на всех базовых частотах (рис. 2). ЭРП АВ узла и желудочков под влиянием этацизина в условиях активации вагуса возрастали.

Этацизин устранял влияние вагуса на частоту сердечных сокращений, однако, не полностью. Стимуляция вагуса вызывала замедление частоты сердцебиений на 21%, при введении этацизина и одновременной стимуляции блуждающего нерва наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений на 11,4% (рис. 3).

Рис. 3. Влияние этацизина на интервал РР на фоне стимуляции блуждающего нерва с различной частотой в опытах на наркотизированных собаках (n=5).

Этацизин - препарат IC класса антиаритмического действия, увеличивает длительность комплекса QRS, замедляет проведение по предсердиям и желудочкам, угнетает функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, практически не изменяет частоту сердечных сокращений, увеличивает ЭРП предсердий и желудочков. Этацизин в условиях активации парасимпатической нервной системы вызывает замедление частоты сердечных сокращений, угнетение функции синусового узла, затруднение поведения по предсердиям и желудочкам, увеличение ЭРП предсердий, АВ узла и желудочков. Таким образом, этацизин устраняет влияние вагуса на предсердия, так как вместо укорочения эффективных рефрактерных периодов предсердий и интервала РА, которое наблюдается на фоне стимуляции блуждающего нерва, этацизин при одновременном раздражении вагуса замедляет проведение по предсердиям и увеличивает ЭРП предсердий. По-видимому, эта способность этацизина обусловлена его холинолитическими свойствами.

В исследованиях последних лет установлено, что многие антиаритмические препараты как I, так и III классов обладают антихолинергическим действием, то есть ингибируют активируемый ацетилхолином калиевый ток (IK,Ach).

Эффективность препаратов I класса при ваготонической ФП, таких как новокаинамид и этацизин можно объяснить наличием выраженной холинолитической активности. Этацизин проявляет достаточно высокую эффективность при ваготонической ФП. Возможно, что наличие выраженных холинолитических свойств определяет этот эффект. Способность этацизина угнетать медленный входящий кальциевый ток также, по-видимому, вносит свой вклад в механизм его противофибрилляторного действия. Сочетание этих эффектов обеспечивают эффективность этацизина при ваготонической ФП.

Этмозин в отличие от этацизина, оказывающего угнетающее действие на кальциевые каналы и увеличивающего рефрактерность, не оказывает влияния на ЭРП предсердий. Этмозин не устраняет эффектов вагуса и не предотвращает ускорение проведения, вызываемое стимуляцией блуждающего нерва. С этим связана его невысокая противофибрилляторная эффективность. Этмозин проявляет умеренные холинолитические свойства, которые, по-видимому, являются недостаточными для устранения эффектов возбуждения блуждающего нерва.

ВЫВОДЫ

1. На фоне стимуляции блуждающего нерва этацизин сохраняет свои электрофизиологические эффекты, частично устраняет вызываемую стимуляцией вагуса брадикардию, а также предотвращает наблюдаемое в этих условиях ускорение проведения по предсердиям и укорочение эффективных рефрактерных периодов предсердий. Эти свойства, по-видимому, обусловлены наличием у этацизина холинолитических свойств.

2. Этмозин на фоне стимуляции блуждающего нерва сохраняет свое влияние на проведение по желудочкам. Он не устраняет вызываемое стимуляцией вагуса ускорение проведения по предсердиям, но предотвращает укорочение эффективных рефрактерных периодов предсердий.

3. Этацизин оказался значительнее эффективнее этмозина при ваготонической фибрилляции предсердий, что, по-видимому, связано с более выраженным его влиянием на эффективные рефрактерные периоды предсердий.

Поддержано РФФИ

ЛИТЕРАТУРА

1. Живодеров В.М., Захаров В.Н., Дощицин В.Л., Аксенова Т.Н., Андрюкова Е.И. и др. Антиаритмическая активность этмозина, кордарона и ритмодана при лечении больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, XXI, N9, 1981.

2. Каверина Н.В., Сенова З.П., Лысковцев В.В. Этацизин – фармакологические свойства и перспективы клинического примения. Кардиология, 1984 - Т.24 -№5 - С. 52-57.

3. Канорский СГ., Скибицкий ВВ. Сравнительная эффективность внутривенного введения пропафенона и прокаинамида у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий: рандомизированное плацебо-контролируемое слепое исследование. Кардиология, 1998, 9, 42-46.

4. Попова Е.П. Электрофизиологические эффекты и антиаритмическое действие нового антиаритмика кардиоциклида в сравнении с этацизином в условиях активации парасимпатической нервной системы. Вестник аритмологии, 2003, 33, 57-62.

5. Родионов А.П., Бердяев С.Ю., Шестакова Н.В. и др. Корреляция между антиаритмическим действием этацизина и фармакокинетическими параметрами на модели усвоения ритма сердцем. Кардиология, 1986, т.26, N4, с. 45-48.

6. Юрявичюс И.А., Розенштраух Л.В., Ундровинас А.И., Чихарев В.И., Юшманова А.В. Действие нового антиаритмического препарата этмозина на силу сокращения, трансмембранный потенциал действия и быстрый входящий натриевый ток предсердной мышцы лягушки. - Кардиология, 1978, N 9, с.118-125.

7. Allessie MA., Lammers WJEP., Bonke FIM., Hollen J. Intra-atrial re-entry as a mechanism for atrial flutter induced by Ach and rapid pacing in the dog. Circulation, 1984, 70, 123-135.

8. Hohnloser SH., van de Loo A., Klingenheben T. Atrial fibrillation and the autonomic nervous system. Z. Kardiol. 1994, 83, 5, 21-27.

9. Lok NS., Lau CP. Abnormal vasovagal reaction, autonomic function and heart rate variability in patients with paroxysmal atrial fibrillation. PACE, 1998, 21, 386-395.

10. Morganroth J., Perelman AS., Dunkman WB.et al. Ethmozine: a new antiarrhythmic agent developed in the USSR. Efficacy and tolerance, Am Heart J., 1979, 98, 621-628.

11. Mori K., Hara J., Saito T., Masuda J., Naxaya H. “Antiholinergic effects of class III Antiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells. Different Molecular mechanisms”. Circulation, 1995, 91, 2834-43.

12. Pratt CM., Yepsen SC., Taylor AA.et al. Ethmozine supression of single and repetitive ventricular premature depolarization during therapy: Documentation of efficacy and long-term safety. Methods Enzymol., 1983, 106 (1), 85-91.

13. Rensma PL., Allessie MA., Lammers WJEP et al. Length of excitation wave and susceptibility to reentrant atrial arrhythmias in normal conscious dogs. Circ. Res. 1988, 62, 395-410.

14. Wang J., Bourne GW., Wang Z., Villemaire C., Talajic M., Nattel S. “Comparative mechanisms of antiarrhythmic drug action in experimental atrial fibrillation”. Circulation, 1993, 88, 1030-40.

15. Watanabe Y., Hara Y., Tamagava M., Nakaya H. Inhibitory effects of amiodaron the muscarinic acetylcholiune receptor-operated potassium current in guinea pig atrial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 617-624.

16. Zaza A., Malfatto G., Schwartz PJ. Effects on atrial repolarization of the interaction between K+ channel blockers and muscarinic receptor stimulation. L. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 27.