 | | Ключевые слова гемодинамика, артериальное давление, лидокаин, производные лидокаина, ударный объем, периферическое сопротивление, работа левого желудочка | | | Key words hemodynamics, blood pressure, lidocaine, lidocaine derivatives, stroke volume, peripheral resistance, left ventricular work |
| | Аннотация Исследована гемодинамическая безопасность третичного и четвертичного производных лидокаина, проявляющих высокую антиаритмическую активность, показано, что ЛХТ-3-00 и ЛХТ-12-02, вводимые в эффективных противоаритмических дозах, не приводят к существенным негативным изменениям гемодинамики. | | | Annotation The hemodynamic safety of tertiary and quarternary derivatives of lidocaine with a pronounced antiarrhythmic activity was assessed; it was shown that administration of LHT-3-00 and LHT-12-02 in effective antiarrhythmic doses does not lead to significant hemodynamic changes. |
| | Автор Блинов, Д. С., Балашов, В. П. | | | Номера и рубрики ВА-N36 от 25/11/2004, стр. 48-50 /.. Экспериментальные исследования |
По результатам ранее проведенных нами исследований была показана высокая противоаритмическая активность третичного (ЛХТ-3-00) и четвертичного (ЛХТ-12-02) производных лидокаина. По эффективности они не уступали своему структурному предшественнику и существенно превосходили его по длительности противоаритмического эффекта [3, 4, 8].
Современные принципы разработки нового лекарственного средства предусматривают оценку его безопасности, где, помимо токсикологических свойств [5, 6, 9], следует учитывать и совокупность фармакодинамических или первичных, нежелательных эффектов препарата, проявления которых обусловлены реализацией основного механизма действия. Поскольку для всех сердечно-сосудистых средств, включая антиаритмические, актуальным является гемодинамический аспект безопасности, целью настоящей работы явилось проведение важного фрагмента доклинического исследования производных лидокаина - изучение их влияния на системную и центральную гемодинамику.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние испытуемых соединений на параметры центральной и системной гемодинамики неповрежденного сердца исследовали методом магнитной флуометрии с помощью отечественного расходомера крови (РКЭ-2, Россия) в условиях искусственной легочной вентиляции (РО-2, Россия). Опыты проводили на наркотизированных тиопентал-натрием (50 мг/кг) половозрелых кошках обоего пола массой 1,8-4,5 кг (n=10 в каждой серии). Ударный объем (УО) регистрировали электромагнитными датчиками (С-6, С-7), которые накладывали на восходящую часть дуги аорты, до введения испытуемого соединения и на протяжении 60 минут наблюдения. Артериальное давление (АД) определяли прямым методом Людвига в сонной артерии. Минутный объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), сердечный индекс (СИ) и работу левого желудочка (РЛЖ) определяли с помощью расчетных формул [7].
Изучаемые вещества вводили внутривенно в течение 2 минут в 0,9% растворе хлорида натрия после регистрации исходных показателей в дозах, указанных в табл. 1 и составляющих 5% от LD50 для мышей при внутрибрюшинном введении [2]. Контрольной группе животных инъецировали 5 мл 0,9% раствора NaCl.
Таблица 1. Изменение основных показателей гемодинамики под действием лидокаина, его третичного и четвертичного производных в зависимости от времени после введения препаратов (в минутах).
|
|
Показатели гемодинамики |
Исход |
Значения показателей гемодинамики в % к исходу |
|||||
|
|
1 | 5 | 10 | 20 | 30 | 60 | ||
|
1 |
ЧСС (в 1 мин) |
174±14 |
87±5 |
86±7 |
82±9 |
84±9 |
83±10 |
80±13 |
| АД (мм рт. ст.) | 122±15 | 92±4 | 90±5 | 90±4 | 84±7 | 84±6 | 80±10 | |
| УО (мл/кг) | 1,2±0,2 | 105±10 | 107±8 | 107±12 | 96±9 | 101±16 | 98±16 | |
| МОК (мл/кг) | 218±49 | 90±5 | 92±11 | 89±12 | 78±7 | 80±10 | 75±8 | |
| ОПСС (усл. ед.) | 164±39 | 103±5 | 100±10 | 104±11 | 109±12 | 106±14 | 110±20 | |
| СИ (л/м2·мин) | 1,1±0,3 | 90±6 | 92±10 | 89±12 | 78±7 | 78±7 | 79±9 | |
| РЛЖ (г/см·мин) | 216±44 | 96±10 | 97±6 | 97±9 | 84±8 | 83±11 | 83±12 | |
|
2 |
ЧСС (в 1 мин) |
161±10 |
94±4 |
88±7 |
86±6 |
81±7 |
78±6 |
- |
| АД (мм рт. ст.) | 119±7 | 52±3* | 97±2 | 101±2 | 94±2 | 96±1 | - | |
| УО (мл/кг) | 1,24±0,8 | 84±2* | 97±2 | 98±4 | 94±2 | 85±2 | - | |
| МОК (мл/кг) | 193±15 | 70±3* | 87±5 | 91±9 | 82±9 | 83±6 | - | |
| ОПСС (усл. ед.) | 228±11 | 69±4* | 121±4* | 106±3 | 107±5 | 119±4 | - | |
| СИ (л/м2·мин) | 1,04±0,5 | 69±3* | 73±5* | 92±4 | 69±5 | 75±4 | - | |
| РЛЖ (г/см·мин) | 301±41 | 72±8 | 87±9 | 95±3 | 89±6 | 81±12 | - | |
|
3 |
ЧСС (в 1 мин) |
155±12 |
92±2 |
95±3 |
90±2 |
94±5 |
91±4 |
90±3 |
| АД (мм рт. ст.) | 108±14 | 90±1 | 103±3* | 109±4* | 109±5* | 110±5* | 107±6* | |
| УО (мл/кг) | 1,2±0,1 | 102±11 | 102±2 | 106±6 | 124±11* | 114±10 | 121±12 | |
| МОК (мл/кг) | 209±30 | 96±6 | 96±3 | 101±5 | 112±7* | 103±4* | 102±6* | |
| ОПСС (усл. ед.) | 208±46 | 95±3 | 108±8 | 109±4 | 107±5 | 102±3 | 96±5 | |
| СИ (л/м2·мин) | 1,2±0,2 | 90±7 | 94±2 | 91±7 | 89±10 | 92±5 | 90±8 | |
| РЛЖ (г/см·мин) | 224±40 | 96±6 | 98±10 | 102±3 | 105±7 | 100±6 | 101±8 | |
|
4 |
ЧСС (в 1 мин) |
174±30 |
81±5 |
83±5 |
85±5 |
85±6 |
82±5 |
82±6 |
| АД (мм рт. ст.) | 119±9 | 81±3 | 82±3 | 109±11 | 99±2 | 97±2 | 83±3 | |
| УО (мл/кг) | 0,95±0,13 | 115±6 | 135±6* | 126±5 | 101±6 | 99±5 | 101±7 | |
| МОК (мл/кг) | 165±39 | 97±7 | 112±10 | 105±8 | 93±5 | 88±6 | 84±5 | |
| ОПСС (усл. ед.) | 206±47 | 85±7 | 75±7* | 95±9 | 103±5 | 105±7 | 99±9 | |
| СИ (л/м2·мин) | 0,80±0,19 | 95±6 | 111±12 | 104±9 | 93±4 | 88±5 | 75±4 | |
| РЛЖ (г/см·мин) | 377±38 | 100±11 | 117±9 | 112±6 | 106±7 | 92±9 | 93±7 | |
где, 1 - контроль, 2 - лидокаин (10 мг/кг), 3 - ЛХТ-12-02 (4 мг/кг), 4 - ЛХТ-3-00 (8,3 мг/кг), * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05, ЧСС - частота сердечных сокращений, АД - артериальное давление, УО - ударный объем, МОК - минутный объем крови, ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов, СИ - систолический индекс, РЛЖ - работа левого желудочка.
В работе использовали официнальный раствор лидокаина гидрохлорида («ICN Полифарм», Россия - ампулы по 2 мл 2% раствора), третичное (ЛХТ-3-00) и четвертичное (ЛХТ-12-02) производные лидокаина (субстанции, ВНЦ БАВ, Россия).
Результаты исследования подвергались статистической обработке с использованием стандартных статистических пакетов программ «Excel», «Statistics 5,5» для Windows 98. Достоверность изменений параметров гемодинамики оценивали t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок [1].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для учета зависимости значений показателей гемодинамики от условий эксперимента проведена контрольная серия опытов, в которой у интактных животных на протяжении 60 минут регистрировали показатели центральной и системной гемодинамики (табл. 1). Результаты этих исследований свидетельствуют, что торакотомия и наложение сосудистого датчика в условиях искусственной вентиляции легких сопровождаются урежением частоты сердечных сокращений, сохраняющимся на протяжении всего эксперимента. Отмечается также снижение уровня АД, МОК, СИ, РЛЖ, которые к концу периода наблюдения были ниже исходного уровня в среднем на 20-25%. ОПСС, напротив, имело тенденцию к возрастанию.
Однократное внутривенное введение лидокаина (10 мг/кг) сопровождается кратковременной транзиторной кардиогемодепрессией, выражающейся в значительном снижении АД, в уменьшении сердечного выброса, МОК и ОПСС при стабильности хронотропной функции сердца. Указанные изменения гемодинамических показателей нормализуются через 5-10 минут. При последующем наблюдении сохраняется стабильное состояние центральной и системной гемодинамики.
Гемодинамические эффекты четвертичного деривата лидокаина ЛХТ-12-02 изучали в дозе 4 мг/кг. Через 5 минут после введения субстанции ЛХТ-12-02 отмечали небольшой (13-26%), но стабильный (5-60 минут) прессорный эффект при сравнении с данными контрольной группы. Соединение кратковременно увеличивало УО (на 20-ой минуте опыта) и МОК во второй половине периода наблюдения. Динамика других параметров гемодинамики не отличалась от таковой в контроле.
Внутривенное введение ЛХТ-3-00 (8,3 мг/кг) не сопровождалось выраженными изменениями гемодинамики. АД, ОПСС, РЛЖ и СИ после введения вещества не отличались от соответствующих контрольных значений. Можно отметить лишь непродолжительное (5 минут) повышение ударного объема сердца.
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что модификация лидокаина гидрохлорида как путем замещения аниона (ЛХТ-3-00), так и путем кватернизации атома азота (ЛХТ-12-02) сопровождается не только повышением антиаритмической эффективности соединений, но и сохранением их гемодинамической безопасности.
ВЫВОДЫ
1. Однократное внутривенное введение третичного (ЛХТ-3-00) и четвертичного (ЛХТ-12-02) производных лидокаина не сопровождается развитием отрицательных хроно- и инотропного эффектов.
2. Для четвертичного производного лидокаина ЛХТ-12-02 характерны небольшой, но стабильный прессорный эффект, развивающийся через 20 минут после внутривенного введения, а также увеличение минутного объема кровотока.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига: Изд. АН ЛССР, 1963 - 130 с.
2. Блинов Д.С. Исследование противоаритмической активности некоторых третичных производных диалкиламинофенилацетамида. - Автореф. дис. … канд. мед. наук. - Купавна, 2002. – 19 с.
3. Блинов Д.С., Костин Я.В. Противоаритмическая активность третичного производного лидокаина // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 6. - С. 56-58.
4. Блинов Д.С., Котляров А.А., Скачилова С.Я., Костин Я.В. Противоаритмическая активность и электрофизиологические эффекты третичного производного лидокаина ЛХТ-3-00 в эксперименте // Тез. докл. конгресса «Кардиостим-2002» - Санкт-Петербург. - 2002. - С. 52.
5. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Хим-фарм. журн. - 1990. - №7. - С. 10-15.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Под ред. В.П.Фисенко. - М., 2000. - 398 с.
7. Селезнев Е.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии. - Л.: Медицина, 1976. - 207 с.
8. Сернов Л.Н., Скачилова С.Я., Блинов Д.С. и др. Производные 2-диэтиламино-2’,6’-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность. Пат. RU №030656. 12.08.2003.
9. Nebout T. Разработка лекарственных средств: от создания молекулы до готового препарата // Клин. иссл. лек. средств в России. - 2001. - №1. - С. 21-27.