ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА III КЛАССА НИБЕНТАНА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Ключевые слова фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, аритмогенный эффект, антиаритмические препараты III класса, синусовый ритм, нибентан, купирующий эффект

Key words atrial fibrillation, atrial flutter, arrhythmogenic effect, III-class antiarrhythmic drugs, sinus rhythm, Nibentan, effectiveness

Аннотация На материале обследования 50 пациентов показана высокая эффективность отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана в восстановлении синусового ритма как при пароксизмальных, так и при хронических фибрилляции и трепетании предсердий.

Annotation The data of examination of 50 patients show that the Russian III-class antiarrhythmic medication Nibentan is highly effective for the sinus node recovery in both paroxysmal and chronic atrial fibrillation and flutter

Автор Попов, С. В., Аубакирова, Г. А., Антонченко, И. В., Борисова, Е. В., Баталов, Р. Е.

Номера и рубрики ВА-N31 от 15/04/2003, стр. 10-14 /.. Оригинальные исследования

Версия для печати PDFs

Фибрилляция предсердий (ФП) - чрезвычайно часто встречающаяся аритмия сердца, на долю которой приходится 40% всех аритмий и госпитализаций в связи с нарушением ритма сердца. Несмотря на то, что ФП не относится к жизнеугрожающим аритмиям, она является независимым фактором повышения риска смерти у различных категорий кардиологических больных [5].

При возникновении ФП чрезвычайно важным является быстрое, в пределах 1-2 суток, купирование приступа ФП. Для восстановления синусового ритма возможно использование ЭИТ, либо антиаритмических препаратов. В настоящее время сравнительная эффективность антиаритмических препаратов по существу не установлена, так как проведенные до сих пор исследования редко использовали в качестве контроля плацебо и включали небольшое количество человек. Установлено, что антиаритмические препараты более эффективны, когда назначаются в первые часы после возникновения ФП [6].

В последнее время большое внимание уделяется изучению эффектов препаратов III класса. Основным электрофизиологическим эффектом препаратов данного класса является увеличение продолжительности потенциала действия клеток миокарда за счет увеличения 2 и 3 фазы реполяризации, что приводит к увеличению рефрактерных периодов миокарда [9, 10]. К антиаритмическим препаратам III класса относится синтезированный в Научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (г. Москва) нибентан, который продемонстрировал как в экспериментальных, так и в клинических условиях типичные для этого класса электрофизиологические свойства [1-3].

В настоящем исследовании мы провели изучение клинической эффективности и безопасности нибентана в купировании фибрилляции и трепетания предсердий.

В исследование вошли 50 человек (из них 33 мужчины и 17 женщин), средний возраст пациентов составил 52,1±9,6 года (от 37 до 72 лет). У 41 (0,82%) человека документирована ФП, из них у 27 (0,54) пациентов - пароксизмальная форма, у 14 (0,28%) человек - хроническая форма ФП. У 9 (0,18) больных установлено ТП: у 4 (0,08) пациентов - пароксизмальная форма ТП, у 5 (0,1) - хроническая. Средняя длительность пароксизма тахиаритмии составила 3,5±3,1 дня. Хроническая форма ФП, ТП продолжалась в среднем 42±15 дня.

У 30 больных диагностирована ИБС; у одного - миокардитический кардиосклероз; у двух - врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки), у одного - гипертрофическая кардиомиопатия; у двух - ревматизм: в одном случае - некорригированный митральный стеноз, в другом - протезирование митрального клапана; у 6 - гипертоническая болезнь; у 3 - заболевание щитовидной железы (из них у двух пациентов - диффузное увеличение щитовидной железы, в одном случае с нормальной, в другом - с повышенной функцией и у одного - хронический аутоиммунный тиреоидит); дисплазия соединительной ткани - у одного, состояние после химиотерапии, спровоцировавшее ФП - у одного, у 4 - идиопатическое нарушение ритма сердца.

В случае существования тахиаритмии менее 48 часов к восстановлению ритма приступали без предварительной антикоагулянтной подготовки. При длительности нарушения ритма более 2 суток больным назначали терапию варфарином, под контролем показателя международного нормализованного отношения (МНО) и проводили стандартную и чреспищеводную ЭхоКГ. Если по данным чреспищеводной ЭхоКГ не было данных о спонтанном эхоконтрастировании и тромбах в полостях сердца, то при достижении значения МНО 2,0-2,5, проводили фармакологическую кардиоверсию.

В исследовании использовали 1% раствор нибентана (в ампуле 2 мл) для внутривенного введения. Перед введением препарат разводили в 100 мл физиологического раствора. Введение нибентана начинали с дозы 10 мг. При восстановлении синусового ритма, либо при увеличении продолжительности интервала QT более 500 мс препарат больше не вводили. В тех случаях, когда аритмия сохранялась и интервал QT не превышал 500 мс проводили повторное введение нибентана через 20 минут в дозе от 5 до 20 мг. Каждое введение продолжалось 5 минут. Средние дозы препарата в зависимости от количества введений указаны в табл. 1.

Таблица 1. Эффективность нибентана в зависимости от дозы и схемы введения.

Всем больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ, которое начинали за два часа до введения препарата и продолжали в течение 24 часов. Кроме того, проводили текущее наблюдение ЭКГ в момент введения препарата на регистраторе «Элкарт ЧПС» («Электропульс», г. Томск) и динамическое наблюдение АД. При статистической обработке данных применялись методы парной и непарной t-статистики.

Нибентан в дозе 10 мг был введен 31 пациенту. В этой дозе препарат был эффективен у 27 пациентов. Средняя доза нибентана составила 0,12±0,02 мг/кг. Повторное введение препарата в дозе от 5 до 20 мг привело к восстановлению синусового ритма еще у 10 человек. Дополнительно нибентан в дозе 5 мг вводили 4 пациентам, из них у 2 пациентов восстановился синусовый ритм. Препарат в общей дозе 20 мг был введен 13 больным, из них у 7 человек отметили купирование аритмии. Только в одном случае нибентан был введен в общей дозе 30 мг - с положительным результатом.

В двух наблюдениях после восстановления синусового ритма ФП рецидивировала через 5 и 30 минут, эти случаи мы отнесли к неэффективным. Доза препарата в одном случае составила 0,156 мг/кг, в другом – 0,118 мг/кг. Таким образом, применение однократного и повторного введения нибентана у больных с ФП, ТП привело к восстановлению синусового ритма в 74% случаев (табл. 1).

Препарат проявил эффективность как в отношении пароксизмальных, так и хронических форм тахиаритмий. В группе пациентов с пароксизмальной формой ФП (n=27) синусовый ритм был восстановлен у 16 (0,59) человек, при пароксизмальной форме ТП (n=4) эффективность препарата составила 1,0. В группе больных с хронической формой ФП (n=14) купирующий эффект был достигнут у 8 (0,57) пациентов и в 4 (0,8) случаях из 5 у больных с хронической формой ТП.

Для восстановления ритма у больных с хронической формой ФП, ТП требовалась средняя доза 0,160±0,008 мг/кг, для пароксизмальной формы аритмии - 0,150±0,005 мг/кг. Таким образом, мы не получили данных о том, что для купирования хронических форм необходима большая доза препарата, чем для пароксизмальных (рис. 1). Во всех случаях препарат не оказывал влияние на уровень систолического и диастолического АД.

Рис. 1. Восстановление синусового ритма при внутривенном введении нибентана.

Купирование аритмии с момента введения 10 мг препарата в среднем отмечалось на 7,3±5,3 минуте. Максимальное время восстановления синусового ритма после однократного введения нибентана составило 50 минут. После введения повторной дозы препарата наступление антиаритмического эффекта в среднем отмечалось к 18,4±13,8 минуте, наибольшее время составило 3 часа.

Действие препарата проявлялось с первой минуты введения. Это выражалось изменением частоты аритмии и появлением одиночных или парных желудочковых комплексов в виде блокады правой или левой ножки пучка Гиса в 100% случаев. При введении нибентана наблюдалось увеличение продолжительности сердечного цикла в среднем с 643 мс до 758 мс, на 17,8%. В 11 случаях частота ритма не изменялась (0,22), а в 5 (0,1) увеличилась. Нибентан вызывал снижение частоты волн трепетания предсердий и трансформацию фибрилляции в трепетание перед восстановлением синусового ритма.

Средняя продолжительность интервала PQ у пациентов с восстановленным синусовым ритмом составила 178±30 мс. В трех (0,088) случаях этот показатель превысил значение 220 мс. В качестве контрольных значений были взяты показатели PQ через 48 часов после восстановления ритма. Среднее значение интервала PQ в контрольном периоде составила 172±24 мс. Продолжительность зубца Р в первые минуты после восстановления ритма в среднем составила 118±21 мс, что превысило среднее значение этого показателя (101±16 мс) через 48 часов на 15%.

Не было отмечено значимого влияния нибентана на продолжительность комплекса QRS. Средняя длительность QRS на фоне аритмии составила 91±9 мс, после введения препарата величина комплекса QRS в желудочковых комплексах без признаков аберрации составила 95±15 мс. Таким образом, продолжительность интервалов PQ и QRS под действие нибентана достоверно не изменялась.

При применении нибентана на ЭКГ наблюдали появление дополнительного зубца U у 32 (0,65) пациентов. Чаще всего зубец U регистрировали на нисходящем колене зубца Т, одновременно с уменьшением амплитуды зубца Т. Лучше всего эти изменения прослеживались в грудных отведениях V3-5. Появление дополнительного зубца U можно было оценить после увеличения интервала QT, особенно хорошо различимого после восстановления синусового ритма (рис. 2).

Рис. 2. Динамика зубца Т и появление зубца U до (а) и на фоне введения нибентана (б).

Важнейшим электрокардиографическим проявлением действия нибентана было значительное увеличение интервалов QT и QTc, показателей процессов реполяризации миокарда. Увеличение длительности интервала QT начинали регистрировать с 3-5 минуты от начала введения препарата. Изменения продолжали отмечать в течение 20 минут. Удлинение интервала QT сохранялось около 3 часов с постепенным возращением к исходным значениям. При достижении купирующего эффекта средняя продолжительность интервала QT синусового ритма составила 489±63 мс. Показатели QT, измеренные через 48 часов, соответствовали 386±53 мс. Таким образом, увеличение продолжительности интервала QT под действием нибентана составило 26,7%. Среднее значение корригированного интервала QT (QTc) после восстановления ритма составило 506±55 мс (рис. 3). Наибольшее значение интервала QT после введения нибентана составило 700 мс. Необходимо отметить, столь значительное увеличение продолжительности QT не привело к купированию ФП и не сопровождалось проаритмическим эффектом

Рис. 3. Динамика интервала QT на фоне введения нибентана: а – до лечения, б – на фоне лечения.

Побочные эффекты нибентана

При введении препарата отмечалось развитие кардиальных и экстракардиальных побочных эффектов. Внекардиальные побочные эффекты были отмечены у 42 (0.84) пациентов. Они выражались в появлении различных вкусовых ощущений в виде «металлического» или «кислого» привкуса во рту или горечи, чувства першения в горле, кашля. В 50% случаях вкусовые ощущения сопровождались развитием неврологических симптомов, таких как, чувство «жара», «тепла» в области лица, легкое онемение рук или ног, часто в виде гемипарастезии. Эти побочные эффекты появлялись на 1-3 минуте от начала инъекции препарата и имели тенденцию усиливаться к 5 минуте введения. Ни в одном случае эти проявления не послужили поводом к прекращению введения нибентана, лишь в единичных случаях уменьшали скорость введения лекарства. После прекращения инъекции, они быстро купировались, в среднем продолжительность «вкусовых» или неврологических проявлений составляла 8±4 минут.

Нибентан вызывал появление аберрантных комплексов QRS в 100% случаев на фоне тахиаритмии. Этот эффект выражался в возникновении одиночных, парных или групповых комплексов в виде блокады правой или левой ножек пучка Гиса на фоне тахикардии. Групповые комплексы были очень похожи на неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии (рис. 4).

Рис. 4. Расширение комплексов QRS на фоне лечения нибентаном у больного с трепетанием предсердий.

Истинным аритмогенным эффектом препаратов явилось развитие пароксизмов полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «torsade de pointes». В нашем исследовании на введение нибентана пароксизмы полиморфной ЖТ типа «torsade de pointes» развились у 7 (0,14%) пациентов (рис. 5). Аритмогенный эффект был отмечен у пациентов, независимо от дозы введенного препарата: у 4 (0,57) человек при введении 10 мг нибентана, у 2 (0,28) - 20 мг, у 1 (0,14) - 30 мг препарата.

Рис. 5. Развитие пароксизма желудочковой тахикардии после восстановления синусового ритма нибентаном.

У 4 человек развитие пароксизма желудочковой тахикардии сопровождалось выраженными гемодинамическими расстройствами, что потребовало проведения электрической кардиоверсии. У 6 (0,86) пациентов аритмогенный эффект развился на фоне восстановленного синусового ритма и только в одном (0,14) наблюдении – при трепетании предсердий.

В среднем проаритмический эффект начинался через 50±45 мин после введения препарата и продолжался в течение 3,6±1,9 часов. В двух случаях прервать непрерывно рецидивирующие пароксизмы ЖТ помогло введение временного эндокардиального электрода и подавление тахикардии с помощью желудочковой стимуляции в режиме «overdrive». В межприступный период всем больным вводили сернокислую магнезию и препараты калия.

Результаты проведенного нами исследования подтверждают, что нибентан обладает электрофизическими свойствами, типичными для «чистых» антиаритмических препаратов III класса [9]. Общим механизмом действия этих препаратов является блокада «позднего» тока калия из клетки, что приводит к увеличению продолжительности потенциала действия, и как следствие, к увеличению рефрактерных периодов миокарда. При этом не оказывается влияние на натриевый ток, определяющий фазу деполяризации, поэтому скорость проведения не изменяется [10, 11]. В экспериментах на изолированных тканях установлено, что нибентан не оказывает значительное действие на скорость нарастания фронта потенциала действия, но способен дозозависимо замедлять скорость проведения во время быстрого предсердного ритма. Уменьшение скорости проведения не связано с блокадой натриевых каналов, а является следствием того, что значения рефрактерности под действием нибентана приближаются к значениям относительной рефрактерности [2]. С этим явлением связано появление аберрантных наджелудочковых комплексов в коротких сердечных циклах аритмии. Нибентан вызывал развитие аберраций в 100% наблюдений.

В нашем исследовании действие нибентана проявлялось в увеличении длительности QT и QTc в среднем на 26,7% и 23,9%, отсутствием влияния на продолжительность комплекса QRS, интервала PQ, т.е. на показатели внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости.

Замедление реполяризации миокарда желудочков выражается и изменением амплитуды зубца T и появлением дополнительного зубца U, что наблюдалось у 0,65 пациентов. Причины брадикардитического действия препаратов III класса не совсем ясны. Предполагают, что они связаны с увеличением времени достижения максимального диастолического потенциала вследствие увеличения продолжительности потенциала действия синусового узла. В условиях повышенного вагусного тонуса нибентан может не замедлять, а даже ускорять синусовый ритм, что объясняется антихолинергическим компонентом действия препарата [4].

Большинство используемых антиаритмических препаратов III класса увеличивают рефрактерность в обратной зависимости от частоты сердечного ритма, поэтому их действие более выражено при медленном ритме, чем при быстром. Это ограничивает их эффективность и может приводить к развитию полиморфных тахикардий типа torsade de pointes [10]. В нашем исследовании желудочковая тахикардия типа torsade de pointes развилась в 0,14 случаев. Это говорит о необходимости применения препарата в условиях специализированных отделений и тщательного наблюдения в первые часы после введения препарата.

Клинические исследования эффективности новых антиаритмических препаратов III класса немногочисленны. Дофетилид при лечении фибрилляции предсердий продемонстрировал среднюю эффективность 39-58% [7, 8]. По данным разных авторов эффективность препаратов III класса выше при лечении трепетания предсердий по сравнению с фибрилляцией предсердий [5, 6]. Препараты I класса демонстрируют низкую эффективность в отношении трепетания предсердий.

По нашим результатам антиаритмическая эффективность нибентана при лечении пароксизмов фибрилляции предсердий составила 0,59, пароксизмов трепетания предсердий - 1,0. Препарат проявил высокую эффективность в лечении хронических форм этих аритмий: при трепетании предсердий она составила 0,8, при фибрилляции предсердий - 0,57. При внутривенном введении купирующий эффект препарата проявляется быстро - в среднем через 7,28±5,25 мин.

1. При внутривенном введении в дозе 10-20 мг нибентан проявил высокую антиаритмическую эффективность при лечении фибрилляции и трепетания предсердий, купирующий эффект при лечении пароксизмов фибрилляции предсердий составил 0,59, трепетания предсердий - 1,0.

2. Препарат высоко эффективен при лечении хронических форм фибрилляции и трепетания предсердий, при трепетании предсердий купирующая активность составляет 0,8, при фибрилляции – 0,57.

3. Высокий риск развития проаритмических эффектов (0,14) вызывает необходимость тщательного контроля и использования препарата в условиях стационара.

4. Соотношение эффективности и безопасности нибентана при лечении фибрилляции, трепетания предсердий представляется таковым: антиаритмический эффект составляет 0,74, внекардиальные побочные действия 0,85 и проаритмический эффект препарата – 0,14.

5. Нибентан проявляет эффективность в диапазоне доз от 0,095 до 0,370 мг/кг. Лечение рекомендуется начинать с дозы 0,120 мг/кг, эффективность которой составляет 54%. Увеличение дозы нибентана до 0,220 мг/кг приводит к восстановлению синусового ритма еще в 20% случаев. Средние эффективные и средние аритмогенные дозы не различаются между собой.

1. Майков Е.Б., Бакалов С.А., Крутанов И.Б. с соавт. Первый опыт изучения электрофизиологических и антиаритмических эффектов нибентана у больных с пароксизмальными тахиаритмиями // Кардиология 1995; 5: 10-18.

2. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. с соавт. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентан (экспериментальное исследование) // Кардиология 1995; 5: 25-36.

3. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. с соавт. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2. Эффективность препарата у больных с суправентикулярными нарушениями ритма // Кардиология. 1996; 6: 28-35.

4. Федоров В.В, Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В. с соавт. Изучение отрицательного хронотропного действия нового антиаритмического препарата III класса нибентана в прдсердиях млекопитающих в условиях in vitro и in vivo // Кардиология 2000; 2: 37-47.

5. Kumagia K, Fukunami M, Ohmori M, et al.: Increased intracardiovascular clotting in patiets with chronic atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol 1990; 16: 377-380.

6. Golzari H., Cebul R.D., Bahler R.C. Atrial fibrillation: restoration and maintenance of sinus rhythm and indications for anticoagulation therapy // Ann. Intren. Med. 1996; 125: 31-323.

7. Gosselink M.A., Dalrymple H.W. Efficacy and safety of intravenous dofetilide in atrial fibrillation or flutter // Circulation. 1993; 88: 1-396.

8. Suttorp M., Rasmussen H. Efficacy and safety of new selective class III antiarrhythmic agent dofetilide in pts with paroxysmal atrial fibrillation or flutter // J. Am. Coll Cardiol 1992; 16: 62Ŕ (abstr.).

9. Katrisis D, Camm A.J. New class III antiarrhythmic drags // Eur Heat J 1993; 41: 2: 54-66.

10. Nair L.A., Grant A.O. Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential // Cardiac Drags Ther 1997; 11: 149-167.

11. Singh B.N. Arrhythmia cotrol by prolongation repolarisation: the concept and potential therapeutic impact // Eur. Heart J. 1993; 14: Í:14-23.

Наверх

Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга
НИИК: www.almazovcentre.ru
ИНКАРТ: www.incart.ru