-->
![]() | ![]() | ![]() | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() |
|
ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП. АРИТМОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДИЗОПИРАМИДА
Вопросы лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) до настоящего времени остаются сложной задачей. За последние годы показано, что именно нарушения ритма сердца и диастолической функции левого желудочка являются основными причинами инвалидности и смертности при ГКМП. Материал и методы. В исследование включено 24 пациента ГКМП (15 мужчин и 9 женщин), средний возраст которых составил 35+3 лет. Диагноз ГКМП был установлен на основании обнаружения утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) или свободной стенки левого желудочка (ЛЖ) в сочетании с нормальными размерами ЛЖ и при отсутствии у пациентов артериальной гипертензии, приобретенных или врожденных пороков сердца, а также других заболеваний, которые могли бы привести к гипертрофии миокарда ЛЖ. Для контроля данных эхокардиографии (ЭхоКГ) проводилась МР-томография сердца, у 5 больных для уточнения диагноза проводилась контрастная вентрикулография. Все они были распределены на 2 группы по результатам суточного мониторирования ЭКГ: 11 больных, имеющих желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций (II-IV гр. по Lown B. и Wolf M.), составили первую группу, а 13 человек без нарушений ритма сердца (НРС) или с редкой монотопной желудочковой экстрасистолией были включены во вторую группу. Регистрация ЭКГ проводилась на 4-х канальном аппарате Mingograph-34 фирмы Siemens (Германия) в 12 стандартных отведениях со скоростью записи 50 мм/сек. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью аппарата "Лента МТ" (Москва, Россия). Запись ЭКГ осуществляли на портативном кардиорегистраторе "ЛН-3" с последующей расшифровкой на кардиоанализаторе "ЛС-1" под аудиовизуальным контролем. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации B.Lown и M.Wolf (1971г.). Критериями антиаритмической эффективности препаратов считали уменьшение более чем на 70% общего числа желудочковых экстрасистол (ЭСж), более чем на 90% количества парных ЭСж и полном купировании эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ). Действие препаратов оценивали как проаритмическое в случаях: а). 4-х кратного увеличения общего числа ЭСж; б). 10-ти кратного увеличения частоты парных ЭСж и эпизодов неустойчивой ЖТ; в). возникновения эпизодов устойчивой ЖТ или фибрилляции желудочков (Velebit V. еt al. 1982). Для оценки толерантности к физической нагрузке (ТФН) использовался велоэргометрический тест (ВЭМ). Исследование проводилось в положении лежа на спине на велоэргометре фирмы Siemens (Германия), использовался модифицированный протокол непрерывно возрастающих нагрузок [4]: нагрузку начинали с мощности 20 Вт и увеличивали каждые 2 минуты на 10 Вт при скорости вращения педалей 60 оборотов/мин. Критериями прекращения нагрузки было достижение субмаксимальной величины ЧСС, повышение АД до 230/120 мм рт. ст. или снижение АД при увеличении мощности нагрузки, увеличение числа исходно имевшихся ЭCж или появление желудочковых аритмий более высоких градаций, а также появление общепринятых клинических признаков неадекватной реакции [2]. При сравнении учитывали пороговую мощность; исходные и максимальные значения ЧСС; систолическое и диастолическое АД исходно и на высоте нагрузки; двойное произведение; частоту ЭСж исходно, во время физической нагрузки и в восстановительном периоде не менее 10 мин. Для исключения тренирующего эффекта нагрузок 5 больным были проведены повторные нагрузки через 24 часа. Разница в длительности нагрузки в среднем составила - 1 мин., поэтому достоверным считался прирост длительности нагрузки более чем на 2 мин. ЭхоКГ исследование проводилось на аппарате Sonos 2000 фирмы Hewlett Packard 77020 (США) в режиме реального времени ультразвуковым датчиком 2,5 MHz. Измерение толщины стенки и размеров полостей проводилось по рекомендациям Американского Общества Эхокардиографистов (Sahn D.J. et al., 1987 г.). С помощью допплеровского датчика, при исследовании из апикальной позиции, определялась скорость кровотока в выносящем тракте ЛЖ на подклапанном уровне, учитывалась наибольшая скорость кровотока, зарегистрированная во время исследования. Градиент в выносящем тракте ЛЖ рассчитывался по модифицированной формуле Бернулли (Hatle L. еt al., 1985). У тех пациентов, величина градиента которых не превышала 30 мм ртутного столба, проводилась провокационная проба Вальсальвы с измерением скорости в выносящем тракте во время натуживания больного (стрелка манометра удерживалась им на уровне 20 мм рт. ст.). Критерием обструктивной формы ГКМП была величина градиента в выносящем тракте ЛЖ более 30 мм рт. ст. в покое или после провокационной пробы Вальсальвы. Протокол исследования включал следующие этапы: исходное обследование с регистрацией ЭКГ, ЭхоКГ, ВЭМ, суточного мониторирования ЭКГ. На следующий день после исследования назначалась первая доза одного из трех препаратов, затем контрольные исследования проводились на 5-7 день после подбора максимально переносимой дозы последовательно каждого из препаратов. Интервал между двумя препаратами составлял пять периодов полувыведения предыдущего препарата. Атенолол (фирмы Sanofi Winthrop, Франция, фирменное название - атеносан) назначался в начальной дозе 25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, с ежедневным увеличением до максимально переносимых доз, что определяли клинически по общему состоянию, реакции АД и ЧСС. Средняя доза атенолола по всей подгруппе составила 71+9,6 мг/день (от 37,5 мг/день до 300 мг/день). Дизопирамид (фирмы Leiras, Финляндия, фирменное название - ритмилен) назначался в суточной дозе 300 мг: по 100 мг с интервалом в 8 часов. При отсутствии побочных эффектов дозу увеличивали на 100 мг до максимально переносимой, но не более 600 мг в день. Средняя доза ритмилена по всей подгруппе составила 324+21,9 мг/день (от 150 до 450 мг/день). Верапамил (п/о Уралмедбиопром Тюменский химзавод, Россия) назначался в суточной дозе 240 мг: по 80 мг с интервалом в 8 часов, при отсутствии снижения АД и урежения ЧСС дозу увеличивали до максимально переносимой. Средняя доза составила 269+13,8 мг/день (от 240 мг/день до 360 мг/день). Препарат считался эффективным, если улучшение самочувствия совпадало с приростом функционального класса одышки, пороговой мощности и времени нагрузки, а также наличием антиаритмического эффекта. Статистическая обработка данных производилась с помощью компьютерных программ "Graph PAD InStat v.1.12a", "Statistica", "Exel 5". Так как из-за малого числа наблюдений группы не соответствовали нормальному распределению, для определения достоверности использовали критерии Вилкоксона и Манн-Уитни соответственно парному и непарному t-критерию, c 2 с поправкой Йетца. Результаты представлены в виде М+m, различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты. Большинство больных в группе с нарушением ритма сердца имели III ф.к. по NYHA и достоверно отличались от больных без нарушения ритма сердца (2,7+0,2, против 2,2+0,2, p<0,05). Обструкция выносящего тракта ЛЖ с градиентом давления в выносящем тракте ЛЖ в покое более 30 мм рт. ст. наблюдалась у 10 больных в обеих группах, у остальных - признаков обструкции в покое не было. У 16 больных имелись родственники, страдающие ГКМП. При поступлении в стационар все пациенты предъявляли жалобы на одышку при физической нагрузке, у 7 возникали приступы головокружения. При объективном осмотре у всех выслушивался систолический шум изгнания с максимумом в 5 точке. По данным 24-часового холтеровского мониторирования у 5 больных регистрировалась частая ЭСж, у 7 - парная ЭСж, у 4-х - пробежки ЖТ, причем у трех больных встречались все три вида нарушения ритма сердца, а у 4-х - сочетание парной ЭСж или ЖТ с частой ЭСж. При сравнительном анализе больные с нарушениями ритма сердца (НРС) и без них достоверно не отличались друг от друга по размерам аорты, левого предсердия, КДР, КСР, толщине МЖП и ЗСЛЖ, скорости в выносящем тракте ЛЖ (табл. 1). Таблица 1. Данные эхокардиографии у больных ГKМП, имеющих желудочковые нарушения ритма (1) и при их отсутствии (2).
Обструкция выносящего тракта ЛЖ наблюдалась у 6 больных без НРС и 4-х пациентов другой группы. Митральная регургитация с одинаковой частотой наблюдалась в обеих группах, пролапс митрального клапана имелся у пяти больных в каждой группе. У двух больных, не имевших ЭСж во время холтеровского мониторирования ЭКГ, они появились во время проведения ВЭМ, а у одного - в восстановительном периоде. В группе больных с желудочковыми нарушениями ритма ЭСж на фоне проведения ВЭМ имелась у 4-х больных. Пороговая мощность была достоверно выше у больных без нарушений ритма (46 + 4,5 Вт против 32 + 3,2 Вт, p < 0,05). Нарушения диастолической функции ЛЖ по данным РНВГ в виде удлинения времени до пика максимальной скорости наполнения и снижения величины пика максимальной скорости наполнения с одинаковой частотой встречались в обеих подгруппах. Таким образом, нарушения ритма сердца имели самостоятельное значение и не были напрямую связаны с наличием обструкции выносящего тракта ЛЖ и нарушениями диастолической функции ЛЖ, но снижали ТФН. При лечении атенололом в среднем в течение 6,3 + 1,7 дней ф.к. по NYHA у больных без НРС достоверно улучшился (1,5 + 0,2 против 2,2 + 0,2; p < 0,01), а у пациентов, имеющих их - не изменился (2,4 + 0,3 против 2,7 + 0,2). Доза атенолола была одинаковой в обеих подгруппах (289 + 15,8 и 260 + 32,2). Градиент давления в выносящем тракте ЛЖ по данным допплерографии снизился на 27% от исходного уровня как у больных без нарушений ритма сердца (p < 0,05), так и у больных с НРС. При проведении ВЭМ на фоне приема атенолола в группе больных без НРС нагрузка не провоцировала ЭСж и не было ЭСж в восстановительном периоде. В группе с НРС изменений не отмечалось, однако у тех трех больных, у которых ЭСж возникала только при проведении ВЭМ, на фоне приема атенолола она исчезла. По данным суточного мониторирования ЭКГ в конце курса атенолола было отмечено уменьшение количества ЭСж в среднем на 75 + 16% по сравнению с исходным уровнем, парная ЭСж исчезла у двух больных и сохранялась у пяти. У одной больной отмечалось появление парной ЭСж. Пробежки ЖТ исчезли у двух больных и у двух - сохранялись. При лечении верапамилом в среднем в течение 7,4 + 1,5 дней ф.к. по NYHA достоверно не изменился ни в одной из двух групп. Дозы верапамила были сравнимы в обеих подгруппах (289 + 15,8 и 260 + 32,2). Градиент давления в выносящем тракте ЛЖ, по данным допплерографии, снизился на 20% от исходного уровня у больных без НРС и на 27% у больных с нарушениями ритма. Однако эти изменения были недостоверны. При проведении ВЭМ пробы через 6-7 дней после подбора дозы верапамила в группе больных без НРС нагрузка не провоцировала ЭСж как и при исходном исследовании. В группе с НРС аритмия продолжала провоцироваться нагрузкой несмотря на прием верапамила. При проведении суточного мониторирования ЭКГ на фоне верапамила отмечено уменьшение количества ЭСж в среднем на 64 + 19% по сравнению с исходным уровнем, парные ЭСж исчезли у двух больных и сохранялись у пяти, появилась вновь у одной больной. Пробежки ЖТ исчезли у одного больного, у трех - сохранялись. При лечении ритмиленом в среднем в течение 6,0 + 0,8 дней ф.к. по NYHA достоверно не менялся ни в одной из групп. В группе больных с НРС доза ритмилена достоверно была больше (288 + 11,5 и 407 + 53,9; p < 0,05), причем увеличение ее лимитировалось побочными реакциями (нарушением аккомодации, дизурическими расстройствами). Градиент давления в выносящем тракте ЛЖ, по данным допплерографии, достоверно уменьшился на 31% от исходного уровня у больных без НРС (p < 0,05) и снизился на 33% у больных с НРС. При проведении ВЭМ на фоне лечения ритмиленом в группе больных без нарушений ритма изменений не наблюдалось, а в группе с НРС у половины больных исчезла ЭСж при нагрузке и лишь у одного сохранялась ЭСж в восстановительном периоде. При проведении суточного мониторирования ЭКГ в конце курса ритмилена было отмечено уменьшение количества ЭСж в среднем на 70 + 15% по сравнению с исходным уровнем, парная ЭСж исчезла у трех больных и сохранялась у 4-х, появилась - у одного больного. Пробежки ЖТ исчезли у одного больного, у трех - сохранялись. Аритмогенный эффект ритмилена наблюдался у больных с НРС в виде появления пробежек ЖТ у трех пациентов (33%): у одной больной с парными ЭСж и у двух - с частой ЭСж. У больных без НРС аритмогенный эффект не наблюдался.
Обсуждение результатов. Антиаритмическая эффективность атенолола в плане подавления ЭСж, парной ЭСж и ЖТ была выше всех препаратов, ни у одного больного он не вызывал аритмогенного эффекта. Однако снижение градиента на фоне атенолола было умеренным и сравнимо с верапамилом. Антиаритмическая эффективность верапамила была ниже всех препаратов и только при его применении наблюдалось усиление болевого синдрома. Менее всех препаратов он снижал и градиент в выносящем тракте ЛЖ. Дизопирамид, по данным зарубежных авторов и нашим собственным, оказывает наибольшее из всех препаратов влияние на величину градиента в выносящем тракте ЛЖ. Kimball B.P. и Wigle E.D. показали, что при его в/в назначении уменьшается не только градиент покоя в выносящем тракте ЛЖ, но снижается и градиент давления на фоне провокационных проб [5]. Дизопирамид у большинства больных эффективно подавлял частую ЭCж, положительный эффект он обнаруживал и в отношении парной ЭСж. Так у одного пациента с частой политопной экстрасистолией наблюдалось полное ее исчезновение, чего не было ни на одном другом препарате. Однако аритмогенный эффект мы наблюдали лишь на фоне дизопирамида, причем он возникал при приеме препарата в средней терапевтической дозе, при отсутствии электролитных нарушений и лишь в группе больных, исходно имеющих желудочковые нарушения ритма сердца. По данным разных авторов [1, 3] аритмогенный эффект при приеме дизопирамида колеблется от 1 до 7,7%, в нашей группе больных он встречался чаще - в 12,5%. Поэтому при назначении его для длительного приема, как наиболее эффективного препарата для снижения градиента в выносящем тракте или подавления ЭCж, необходимо неоднократное 24-часовое мониторирование ЭКГ для выявления подобных осложнений. Таким образом, при выборе препарата необходимо руководствоваться преобладающими у данного пациента нарушениями и применять комбинированное лечение при неэффективности монотерапии.
Литература 1. Аднан Абдалла, Н.А.Мазур, Н.В. Шестакова, А.Б. Сумароков/ Аритмогенное действие антиаритмических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика//Кардиология 1989 - N 1 - Т.30 - С.95-100. 2. Аронов Д.М., Лупанов В.П., Михеева Т.Г./Функциональные пробы в кардиологии. Лекции III,IV//Кардиология - 1995 - N 12 - С.83-93. 3. Р.Д. Курбанов./ Сравнительная характеристика аритмогенного действия антиаритмических препаратов // Кардиология - 1991 - Т.31, N 2 - С.92-95. 4. Counihan P.J., Frenneaux M.P., Webb D.J., Mc Kenna W.J./ Abnormal vascular responses to supine exercise in hypertrophic cardiomyopathy.// Circulation-1991-vol84-p.686-696. 5. Kimball B.P., Bui S., Wigle E.D./ Acute dose-response effects of intravenous disopyramide in hypertrophic obstructive cardiomyopathy.//Am Heart J - 1993-vol 125(6)-p.1691-1697. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |