Вестник Аритмологии
На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск
Быстрый поиск: 
Вестник Аритмологии
Журнал
Тематика журнала
Аннотации статей
Рубрикатор журнала
Редакционная коллегия
Издательство
Подписка
Загрузки
Реклама в журнале
Правила
Требования к публикациям
Аритмологический форум
English version
 

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 1).

Аннотация
Излагается фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов кальция различных групп, роль антагонистов кальция в профилактике ИБС, эффективность при лечении стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, нарушениях ритма, показания к применению и правила выбора препаратов.

Annotation
Pharmacokynetics and pharmacological effects of calcium antagonists from diferent clases, theirs role in CAD prevention, efficacy in management of stable and unstable angina, myocardial infarction, heart failure, and cardiac arrhythmias are described. Indications and drug selection algorhythms are presented.


Автор
Кулешова, Э. В.

Номера и рубрики
ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 50-58 /.. Лекции


Версия для печати




Следующяя часть
Кулешова, Э. В.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)
Опубликовано: ВА-N11 от 25/04/1999, стр. 28-34 /.. Лекции
В настоящем сообщении рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, лечения артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца, их кардио- и ангиопротекторное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы безопасности и показания к дифференцированному применению антагонистов кальция различных групп.
Версия для печати | PDF-версия




Потенциал-зависимые кальциевые каналы

Большинство из кальциевых каналов, включая находящиеся в сердце и в сосудах, реагируют на деполяризацию мембраны открытием селективных пор, то есть являются потенциал-зависимыми [2]. Классификация кальциевых каналов основана на их электрофизиологических и фармакологических свойствах. Выделяют шесть типов потенциал-зависимых кальциевых каналов[3]. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т типы [4].

L-тип каналов локализован в поперечных трубках (Т-тубулах) мембраны, которые проникают во внутреннее пространство клетки. Каналы L-типа активируются при значительной величине потенциала действия, но ток ионов в них медленный, с чем и связано их название (long-lasting) [5]. Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия [6].

В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атрио-вентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения [1]. В гладкомышечной ткани L-тип каналы необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения [7].

Блокирование медленных каналов антагонистами кальция (АК) препятствует поступлению ионов Са2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть, возбуждение разобщается с сокращением [8].

В движении ионов Са2+ в возбудимых клетках различают два цикла - экстра- и интрацеллюлярный. В результате экстрацеллюлярного цикла ионы Са2+ попадают внутрь клетки, связываются с белком тропонином и запускают внутриклеточный кальциевый цикл, во время которого из саркоплазматического ретикулума высвобождаются ионы Са2+, необходимые для сопряжения процессов возбуждения и сокращения в сердце - индуцируемое кальцием высвобождение кальция [1,9]. В гладкомышечных волокнах (ГМК) сокращение начинается после связывания кальция с кальмодуллином [6].

В КМЦ деполяризация мембраны запускает быстрое "фазовое" сокращение, которое коррелирует с активностью L-каналов. В сосудистых же клетках деполяризация мембраны индуцируется каскадом внутриклеточных процессов, следующих за активацией мембранных рецепторов гормонами и нейротрансмиттерами, что приводит к медленно развивающемуся и длительному тоническому сокращению ГМК [10].

L-тип каналов в сердечно-сосудистой системе состоит из 5 субъединиц, обозначаемых как альфа-1, альфа-2, бета и дельта [11]. Альфа-1 субъединица содержит участки, способные к реакции фосфорилирования, которые являются точкой приложения катехоламинов (КХА). Адренергическая стимуляция повышает уровень АДФ, которая стимулирует фосфорилирование, способствуя более легкому открытию каналов и увеличивает время их открытия [12]. В условиях "усиленного открытия" кальциевых каналов в клетках СУ, АВ узла и сократительного миокарда КХА оказывают положительный хронотропный, инотропный и дромотропный эффект. При этом индуцированная КХА активация кальциевых каналов происходит на внутриклеточном уровне [13].

Т-тип каналов обнаружен в ГМК сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, но практически отсутствует в КМЦ взрослых. Т-каналы выявляются лишь при гипертрофии миокарда или пролиферации ГМК сосудистой стенки [14,15]. Т-тип кальциевых каналов был обнаружен и в таких возбудимых тканях, как нейросекреторные клетки, иннервирующие вазомоторные центры в стволе мозга, корковый и мозговой слои надпочечников, юкстрагломерулярный аппарат почек [5]. Подобно L-типу, каналы Т-типа открываются при деполяризации мембраны. Однако величина мембранного потенциала, при которой открываются Т-каналы, значительно меньше, чем потенциал, открывающий L-каналы, они одинаково проницаемы для ионов Са2++ и Ва2++ и быстро инактивируются, отсюда Т- transient[16]. В гладкой мускулатуре Т-каналы играют роль в поддержании сосудистого тонуса. Кроме того Т-каналы играют важную роль в пейсмекерной активности СУ и проведении импульса [17].

Классификация и свойства антагонистов кальция

Кальциевые каналы являются мишенью для воздействия препаратов, широко применяющихся при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы - антагонистов кальция (АК). Каналы L-типа блокируются современными АК из групп дигидропиридинов (ДГП), фенилалкиламинов и бензотиазепинов. Несмотря на то,что L-тип каналов существует и в скелетной мускулатуре, они значительно менее чувствительны к АК , чем тот же тип каналов в сердце и сосудистой стенке [10].

Свойства АК позволяют широко использовать эти препараты при лечении стенокардии (СТ), артериальной гипертензии (АГ) и нарушений ритма сердца (НРС). Класс АК объединяет препараты четырех различных химических групп: фенилалкиламинов (прототип - верапамил), дигидропиридинов (нифедипин), бензотиазепинов (дилтиазем) и недавно зарегистрированный как прототип новой группы АК, производное тетралола - мибефрадил [18].

Эти препараты различаются по химической структуре, фармакологическим свойствам и клиническому применению. Классификация антагонистов кальция представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996)

 

Первое поколение

Второе поколение

Третье поколение

II-а

II-b

Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин GITS
Феллодипин ER
Никардипин ER
Фелодипин
Нисольдипин
Исрадипин
Нимодипин
Амлодипин
Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR Галлопамин
Анипамил
Тиапамил
 
Бензотиазипины Дилтиазем Дилтиазем SR Клентиазем  

Примечание: SR - Sustained Release; GITS - Gastrointestinal Therapeutic system; ER - Extended Release.

АК уменьшают ионный ток посредством модулирования функции так называемых "ворот активации и инактивации", а не блокадой тока кальция. Они в большей степени снижают способность каналов открываться, нежели уменьшают ток Са2+ через открытые "ворота". [19].

Для каждой из групп препаратов существуют специфические рецепторы, посредством которых они связываются с альфа-1 субъединицей кальциевого канала [20]: класс 1A - дигидропиридиновый (N - рецептор), класс 1B - бензотиазепиновый (D-рецептор), класс 1С - фенилалкиламиновый (V-рецептор). Последний находится на внутриклеточной поверхности мембраны КМЦ, тогда как рецепторы к нифедипину и дилтиазему - на наружной поверхности клетки [21, 22].

Взаимодействие АК с рецепторами зависит от состояния каналов. Сродство ДГП к рецепторам увеличивается, если канал находится в инактивированном состоянии [23], а фенилалкиламинов - при открытых, активных каналах [10]. Количество активных и неактивных кальциевых каналов регулируется частотой, с которой генерируется потенциал действия , и его величиной.Так, число инактивированных каналов возрастает при устойчивой деполяризации мембраны. Соответственно, соединения, которые связываются с каналами в инактивированном состоянии, будут наиболее эффективны при этой величине потенциала. В функционирующем миокарде время, в течение которого кальциевые каналы инактивированы, короче, чем то, которое требуется дигидропиридиновым АК для связывания с инактивированным каналом.

Таким образом, в терапевтических дозах, достаточных для вазодилатации, ДГП мало воздействуют на миокард. В ГМК сосудов сниженный мембранный потенциал во время тонического сокращения увеличивает доступность открытых и инактивированных каналов и увеличивает аффинитет дигидропиридинов [24].

Повторная деполяризация возникает в быстро активирующихся тканях АВ-узла и в миокарде, что усиливает связывание недигидропиридиновых АК, поэтому они описываются как обладающие частотно-зависимым эффектом [25]: чем более часто открываются кальциевые каналы, тем лучше проникновение недигидропиридиновых АК к местам связывания [13]. Это объясняет их влияние на ткани АВ узла при пароксизмальных тахикардиях.

Различия в локализации рецепторов, с которыми связываются АК и в состоянии кальциевых каналов, при котором происходит взаимодействие АК с каналами, коррелируют с их тканевой специфичностью и особенностями клинического действия. Так, избирательность дигидропиридиновых АК нифедипина и амлодипина в отношении сосудов в 10 раз, фелодипина и исрадипина - в 100, а нисольдипина - в 1000 раз больше, чем в отношении миокарда по сравнению с верапамилом и дилтиаземом [26]. Таким образом, дигидропиридиновые АК обладают менее выраженным кардиодепрессивным действием и не влияют на синусовый и АВ узел.

Сосудистая селективность рассматривается как желательное свойство, так как обеспечивает коронарную и периферическую вазодилатацию без значимого подавления сократительной активности миокарда. Наиболее существенным недостатком высокой сосудистой селективности является рефлекторная адренергическая стимуляция, приводящая к тахикардии и увеличению инотропизма, что увеличивает потребность миокарда в кислороде [27]. В отличие от дигидропиридинов селективность верапамила и дилтиазема в отношении миокарда, проводящих тканей АВ-соединения и сосудов практически одинакова [28].

Мибефрадил - новый антагонист кальция, который обладает в 30-100 раз большим сродством к Т-типу каналов, чем к L-типу [3,29]. Препарат способен связываться с кальциевыми каналами, конкурентно блокируя места связывания верапамила и дилтиазема, но не влияя на рецепторы, взаимодействующие с ДГП [30,31]. Таким образом, мибефрадил является первым АК, который действуя через верапамиловый рецептор, обнаруживает сосудистую селективность, сравнимую с таковой ДГП, и не обладает кардиодепрессивным действием.

Фармакокинетика и фармакологические эффекты антагонистов кальция.

АК активно связываются с белками и в разной степени подвергаются эффекту первого прохождения. Их биодоступность варьирует в широких пределах - от 20 до 90% [32]. Данные о фармакокинетике антагонистов кальция различных групп приведены в табл. 2.

Таблица 2.

Фармакокинетика различных групп антагонистов кальция.

Показатели

Верапамил

Дилтаазем

Нифедипнн

Мибефрадил

Время полужизни Т1/2 час.

4,5 - 12

5 - 7 (SR)

4 - 7

17 -25

Биодоступность в %

20 -30

40

35

90

Метаболизм В печени активные метаболиты В печени активные метаболиты В печени неактивные метаболиты В печени неактивные метаболиты
Экскреция Почки Почки Почки Печень (75%)
Эффект пищи Биодоступность снижается Биодоступность снижается Нет влияния Нет влияния
Возраст Время полужизни может возрастать Время полужизни может возрастать Время полужизни может возрастать Нет влияния

Из-за короткого периода полувыведения ДГП первого поколения способны вызывать нежелательные колебания артериального давления. Новые лекарственные формы (табл.3) обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови и длительное действие. Фармакокинетика некоторых АК зависит от возраста больных и сопутствующей патологии. Клиренс нифедипина, верапамила, дилтиазема, амлодипина и фелодипина может снижаться у лиц старших возрастных групп [33 ,34, 35]

Таблица 3.

Период полувыведения и длительность действия дигидропиридиновых производных.

Категория препаратов

Возможные побочные эффекты

Препараты

Время максимального эффекта

Время полу жизни

Длительность действия

Короткого действия (прием 3 раза в сутки) Рефлекторная адренергическая стимуляция Нифедипин Никардипин (кале.)
0,5 час
4 часа
20 мин-6 час
Средней длительности действия (прием 2 раза в сутки) Мало значимая адренергическая стимуляция Никардипин (SR)
1-4 час
9 час
20 мин - 8 час
Исрадипин
1-5 час
8 час
2-12 час
Ультрадлительного действия (прием 1 раз в сутки) Минимальная адренергическая стимуляция Амлодипин
6-12 час
30-50
24 час
Фелодипин
2,5-5 час
4-17 час
24 час
Нифедипин-XL
6 час
час 11-16 час
24 час

LN.Opie. Eur. J. Cardiol., v. 18, Suppi A, 1997, p.A71-79.

Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 4. Все АК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличивается фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка.

Таблица 4.

Фармакологические эффекты антагонистов кальция.

Препарат

ЧСС

Проведение

CM

ПВ

CB

KK

MVO2

Острый эффект

Хронич. эффект

СА

АВ

Дилтиазем
V
Дилтиазем SR
V
Верапамил
V
Верапамил SR
V
Нифедипин
Нифедипин GITS
Амлодипин
Фелодипин
Мибефрадил

Сокращения: СА - синоаурикулярное; АВ - атрио-вентрикулярное проведение; CM - сократимость миокарда; ПВ - периферическая вазодилатация; CB - сердечный выброс; KK - коронарный кровоток; MVO2 -потребность миокарда в кислороде; - повышение; - снижение; - без изменений; V - вариабильные

Положительный инотропный и хронотропный эффект нифедипина может рассматриваться как парадокс, поскольку in vitro нифедипин обладает негативным инотропным эффектом. Это явление связывают с рефлекторной стимуляцией симпатической нервной системы. Резкое снижение периферического сопротивления после введения нифедипина, приводящее к гипотензии, связано с высокой сосудистой селективностью препарата, быстрым доступом к дигидропиридиновым рецепторам мембраны и его фармакокинетикой. [13, 36].

Нифедипин блокирует кальциевые каналы на наружной поверхности сарколеммы и in vivo КХА могут полностью преодолеть присущий всем АК негативный инотропный эффект[37]. В результате сократимость левого желудочка и ЧСС под влиянием нифедипина увеличивается. Даже в высоких дозах риск серьезной депрессии миокарда дериватами ДГП, особенно второго и третьего поколения, невелик.

АК отчетливо улучшают диастолическую функцию левого желудочка, особенно связанную с ишемией миокарда [36]. Существует несколько гипотез, объясняющих предупреждение дисфункции левого желудочка у больных ИБС под влиянием верапамила и дилтиазема. Эти АК могут уменьшать распространенность хронической ишемии миокарда, увеличивая коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки или усиления коллатерального кровотока. Такой механизм наиболее вероятен у тех больных, у которых ишемия связана в большей степени с вазоконстрикторными реакциями сосудов, чем с фиксированной обструкцией.

Другим механизмом предупреждения ишемической дисфункции левого желудочка является улучшение фазы релаксации за счет уменьшения постнагрузки. Это приводит к снижению напряжения миокарда и уменьшению потребности его в кислороде. Наконец, прямой эффект АК при улучшении диастолической функции может быть обеспечен за счет подавления сократительной активности миокарда, и таким образом, сохранения АТФ в сердечной мышце. Уменьшение потребности в АТФ прямо коррелирует со снижением тока кальция через медленные каналы в ранних стадиях ишемии миокарда [38]. Такая возможность предполагается лишь для верапамила и дилтиазема, поскольку нифедипин увеличивает сократимость миокарда [13].

Роль антагонистов кальция при первичной и вторичной профилактике ИБС

Лечение стенокардии. Целью лечения стенокардии (СТ) является устранение симптомов, улучшение прогноза и качества жизни больных. Механизмы антиангинального действия верапамила, дилтиазема и нифедипина различаются в силу их разной тканевой селективности, поэтому вопрос о выборе наиболее активного препарата из группы АК для лечения СТ остается актуальным.

Несмотря на широкое распространение АК при лечении ИБС, сравнительная эффективность АК и других антиангинальных препаратов у больных стабильной СТ изучалась редко. В ранних работах сообщалось о более низкой эффективности нифедипина по сравнению с таковой бета-адреноблокаторов [39, 40], более высокой - верапамила [41,42], и одинаковой с бета-блокаторами эффективности дилтиазема [43]. В настоящее время, кроме обзора L.Opie [44], опубликованы данные двух кооперативных исследований TIBET и APSIS [45,46,47].

В исследовании TIBET сравнивалась эффективность нифедипина SR - 40 мг/сут., атенолола 100 мг и их комбинации у 682 больных СТ при проспективном наблюдении в течение 1-3 лет. При применении обоих препаратов не было статистически достоверных различий в частоте сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии (НСТ). Одинаковым было влияние на толерантность к физической нагрузке, признаки ишемии миокарда во время ВЭМ и суточного мониторирования ЭКГ.

APSIS - двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование, проводившееся в Швеции, включало 809 человек, у которых в течение 66-75 мес. применялся метопролол в дозе 200 мг/сут или верапамил в дозе 240 мг 2 раза в сутки. Различий в частоте фатального и нефатального ИМ, инвалидизирующей или нестабильной СТ, цереброваскулярных или периферических сосудистых эпизодов при использовании обоих препаратов не было выявлено.

Таким образом, проведенные в последние годы исследования позволили сделать вывод, что при стабильной СТ бета-адреноблокаторы и АК из группы фенилалкиламинов и дигидропиридина пролонгированного действия одинаково эффективны для устранения симптомов и обеспечивают одинаковый отдаленный прогноз.

В настоящее время считается, что в подавляющем большинстве случаев по патогенезу стенокардия является смешанной - в возникновении транзиторной ишемии миокарда участвуют вазоконстрикторные реакции коронарных артерий и фиксированная коронарная обструкция[48].

При типичной вазоспастической СТ (стенокардии Принцметала) в равной степени эффективны АК всех трех классов, так как все они способны предупреждать и разрешать сокращение ГМК в стенке крупных коронарных артерий [49,50]. Именно АК считаются препаратами выбора при лечении подобных больных, так как бета-адреноблокаторы у ряда пациентов могут вызвать ухудшение течения заболевания.

Изменения вазомоторного тонуса вследствие адренергической стимуляции у части больных играют существенную роль роль в патогенезе СТ напряжения, а также в происхождении ночных приступов и СТ, вызываемой воздействием холода [51,52]. У таких больных АК могут устранять вазоконстрикторные реакции и приводить к улучшению. Но однозначного мнения по поводу оптимального выбора препаратов при лечении смешанной СТ нет. Из 6 многоцентровых исследований в 4-х предпочтение отдавалось бета-адреноблокаторам, а не коротко действующему нифедипину, в других двух дилтиазем был столь же эффективен, как пропранолол или атенолол [53].

Несмотря на противоречивые данные, принято считать, что АК всех групп могут уменьшать число эпизодов безболевой ишемии, однако нифедипин короткого действия менее эффективен, чем дилтиазем и бета-адреноблокаторы [54], тогда как ДГП длительного действия оказывают эффект, аналогичный эффекту бета-адреноблокаторов [46].

Нестабильная стенокардия. Особую проблему представляет лечение нестабильной стенокардии (НСТ), которая может проявляться в виде затяжных (20 мин и более) приступов в покое, впервые возникшей (в течение 2 месяцев) СТ напряжения III-IY функционального класса, прогрессирующей СТ напряжения или постинфарктной СТ [55].

В сложном патогенезе НСТ участвуют 3 основных фактора: атеросклеротическая бляшка, внутрисосудистый неокклюзирующий тромбоз и спазм КА [56]. Интенсивная боль и недостаточность левого желудочка, возникающие при болевых приступах в период дестабилизации, могут способствовать выделению КХА, которые ведут к тахикардии и метаболически обусловленному повышению потребности миокарда в кислороде.

Многие кардиологи при лечении НСТ методом выбора считают внутривенное введение нитратов в сочетании с бета-адреноблокаторами, антикоагулянтами прямого действия и антиагрегантами. Однако при сравнении нитратов и дилтиазема было обнаружено, что внутривенное введение АК более эффективно для предупреждения эпизодов ишемии [57,58]. Дилтиазем в дозе 360 мг/сут при НСТ был также эффективен, как пропранолол в дозе 240 мг/сут [59], а верапамил в дозе 480 мг в сутки - более эффективен [60]. Крупное проспективное исследование (HINT) с использованием нифедипина при лечении НСТ было прекращено досрочно из-за явной тенденции к увеличению частоты ИМ в группе больных, получавших нифедипин в виде монотерапии. Этого не возникало, если нифедипин применялся в комбинации с метопрололом, однако эффективность этой комбинации была не выше, чем одного метопролола [61].

Таким образом, различия в исходе НСТ зависят от класса применяемых АК, при этом использование верапамила и дилтиазема в виде монотерапии предпочтительнее, чем нифедипина.

Инфаркт миокарда

В кооперативных исследованиях HINT [61] и SPRINT II [62] использование короткодействующего нифедипина в первые часы после развития острого ИМ привело к отрицательному результату. В настоящее время общепризнано, что ДГП короткого действия не должны назначаться при угрожающем инфаркте и в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), если пациент не получал и не продолжает получать бета-адреноблокаторы [61].

Необходимость медикаментозной терапии в постинфарктном периоде определяется тем, что перенесенный ИМ повышает риск летального исхода и ухудшения состояния с развитием повторных инфарктов. Среднегодовая летальность в первые годы после ИМ составляет 4-5%, то есть выше, чем среди лиц того же возраста без указаний на ИМ. Риск более высок у лиц старших возрастных групп. Вместе с тем летальность и возможность ухудшения течения ИБС могут быть существенно снижены в результате лечения, что было показано множеством исследований. На прогноз больных, перенесших ИМ, влияют бета-блокаторы, аспирин, ингибиторы АПФ [63, 64, 65, 66], однако не более трети больных, перенесших ИМ, могут принимать бета-блокаторы из-за наличия противопоказаний к их применению. Альтернативой могут стать АК.

Вместе с тем было обнаружено, что применение нифедипина короткого действия в дозах 30-120 мг/сут. у больных в ранние сроки после развития ИМ не только не влияет на летальность, частоту реинфаркта, размеры ИМ и высвобождение ферментов [67,68], но и приводит к возрастанию летальности при лечении в течение 6 мес [69, 70].

Дилтиазем у больных с высоким риском повторного ИМ оказывает протекторное действие [71]. В многоцентровом исследовании MDPT [72] при лечении дилтиаземом пациентов с ИМ без Q повторный инфаркт или сердечная смерть в течение года наблюдения развились у 9% из 296 больных,против 15% из 338 лиц контрольной группы. Влияние на летальность зависело от состояния сократительной активности миокарда: благоприятное действие дилтиазема было обнаружено у лиц без признаков дисфункции левого желудочка, тогда как у больных с признаками застоя в малом круге наблюдался отчетливый отрицательный эффект [71].

Эффективность верапамила у больных инфарктом миокарда изучалась в многоцентровых исследованиях DAVIT I [73] и DAVIT II [74]. Было показано, что результаты лечения зависят от времени начала лечения и наличия сердечной недостаточности. Применение препарата в дозе 320-360 мг/сут через 4 часа после развития ИМ в первую неделю приводило к увеличению летальности по сравнению с группой больных, получавших плацебо, однако в течение последующих 3 мес прогноз улучшался. Если же терапия начиналась со второй недели, то в отдаленные сроки летальность и частота реинфаркта достоверно снижались, при этом у пациентов без признаков сердечной недостаточности (СН) прогноз был значительно лучше.

Таким образом, верапамил может увеличивать летальность, если применяется в первые часы ИМ, но в отдаленные сроки улучшает прогноз. Важным представляется то, что у больных без СН степень уменьшения риска неблагоприятного исхода при терапии верапамилом была сопоставима с таковой бета-адреноблокаторов [74].

Сердечная недостаточность

Действие антагонистов кальция при нарушениях сократительной функции левого желудочка не может прогнозироваться однозначно. Известно их кардиодепрессивное действие, активация нейрогуморальной системы (симпатической и ренин-ангиотензиновой), которая ведет к рефлекторной тахикардии и задержке жидкости, однако снижение постнагрузки и антиишемическое действие АК могут создавать потенциальную возможность использования этих препаратов при СН [75].

Вместе с тем нифедипин, как было показано в кооперативных исследованиях [76], оказывает отрицательное влияние на прогноз больных СН. Из производных дигидропиридина лишь амлодипин и фелодипин дали обнадеживающие результаты. В кооперативном исследовании PRAISE [77] было показано, что у больных с СН и средней фракцией изгнания, не превышающей 21%, амлодипин не увеличивает относительного риска сердечно-сосудистых эпизодов или смерти.

Прогноз существенно улучшался у больных СН, обусловленной кардиопатией неишемической природы, но не изменялся при ИБС. Подобные результаты были получены и относительно фелодипина в исследовании V-HeFT III [78]. Как известно, СН может быть обусловлена нарушениями диастолической функции левого желудочка, которая обнаруживается у многих больных ИБС, в том числе и у лиц с нормальными размерами левого желудочка и нормальной фракцией изгнания [36].

В исследовании DEFIANT [79] было показано, что медленно высвобождающийся нисолдипин улучшает эхокардиографические показатели диастолической функции и толерантность к нагрузке у больных со сниженной сократительной активностью левого желудочка, но без клинических признаков СН после ИМ. В то же время высокие дозы верапамила приводят к прогрессированию нарушений функции левого желудочка.

Таким образом, антагонисты кальция представляют гетерогенную группу соединений, различающихся по химической структуре, фармакологическим свойствам и влиянию на различные физиологические и патологические состояния. Они являются эффективными средствами при лечении острых и хронических форм ИБС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Katz AM. Physiology of the heart, 2 nd ed. New York: Raven Press,1992.

2. Katz AM. Cardiac ion channels .N Engl J Med 1993;328:1244-1251.

3. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists. Am J Hypertens 1991; 4:422S-429S.

4. Bean BP.Classes of calcium channels in vertebrate cells. Ann Rev Physiol 1989;51:367-3

5. Hermsmeyer K, Mishra S, Miyagama K, Minshall R. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists. Clin Ther 1997; 19:Suppl A, 18-26.

6. Katz AM. Protein families that mediated Ca2+ signaling in the cardiovascular system. Am J Cardiol 1996;78(suppl 9A):2-6.

7. МакДональд Т.Ф. Электромеханическое сопряжение. Связь медленного входящего тока с сокращением . Физиология и патофизиология сердца. Ред.Н.Сперелакиса 1990, c.278.

8. Сперелакис Н. Медленные каналы и их роль в поступлении ионов кальция Физиология и патофизиология сердца. Ред.Н.Сперелакиса 1990, р.241.

9. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum. Am J Physiol 1983;245:C1-C14.

10. Nargeot J, Lory P, . Richard S. Molecular basis on the diversity of calcium channels in cardiovascular tissues. Eur J Cardiol,1997,v.18 (SupplA): A15-A26

11. Catterall WA. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science 1988;242:50-60.

12. Reuter H. et al.Properties of single calcium channels in cardiac cell culture. Nature,1982,v.297,p.501-540.

13. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists. Eur J Cardiol, 1997;18(Suppl A):A56-A70

14. Gray G et al. Effects of calcium channel blockade on the aortic intima in spontaneously hypertensive rats . Hypertension, 1993; 22:569-576.

15. Katz A. Calcium channel diversity in the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1996;28:522-529.

16. Tsien R, Ellinor P,Horne W. Molecular diversity of voltage-dependent Ca2+ channels. Trends Pharmacol Sci 1991;12:349-354.

17. Zhou Z, Lipsius S. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium. J Moll Cell Cardiol.1994;26:1211-1219.

18. Osterrieder W, Holck M. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:754-759.

19. Coetzee WA. Cannel - mediated calcium current in thr heart.In: LH Opie ed. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2nd ed. Boston, Dordrecht, London : Kluwer Acad. Publishers:1990.

20. Varadi G,Mori Y, Mikala G, Schwartz A. Molecular determinants of Ca 2+ channel function and drug action.Trends Pharmacol Sci 1995;16:43-49.

21. Opie LH et al. International Society and Federation of Cardiology : Working Group on Classification of Calcium Antagonists for Cadiovascuilar Disease. Am J Cardiol,1987,60:630-632.

22. Striessnig J,Glossman H, Catterall WA. Identification of a phenylalkylamine binding region within the a1 subunit of skeletal muscle Ca 2+ channels Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9108-9112.

23. Sanguinetti MC, Kass RS. Voltage-dependent block of calcium channel current in calf Purkinje fiber by dihydropyridine calcium channel antagonists. Circ Res 1984;55:336-348 .

24. Sun J,Triggle DJ.Calcium channel antagonists : cardiovascular selectivity of action. J Pharmacol Therapy 1995;274:419-426.

25. Bolton TB, Kitamura K,Morel N. Use-dependent effects of calcium entry blocking drug on the electrical and mechanical activities of guinea-pig taenia caeci. Br J Pharmacol 1983;78:174P.

26. Godfraind T et al. Selectivity of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J Cardiovasc Pharmacology,1992,v.20(Suppl.5): S34-S41.

27. Triggle DJ.The classification of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27 (suppl):S14.

28. Fleckenstein A.Calcium antagonism in heart and smooth muscle. Experimental facts and therapeutic prospects. New York: Wiley & Sones;1983.

29. Mishra SK, Hermsmeyer K. Selective inhibition of T-type Ca2+ channels by Ro 40-5967. Circ Res.1994;75:144-148.

30. Liang -min F, Osterrieder W. Potential-dependent inhibition of cardiac Ca2+ inward currents by Ro 40-5967 and verapamil: relation to negative inotropy. Eur J Pharmacol 1991; 196:205-207.

31. Rutledge A, Triggle DJ. The binding interaction of Ro 40-5967 at the L-type Ca2+ channel in cardiac tissue. Eur J Pharmacol 1995; 280 : 155-158.

32. Frishman WH. Current status of calcium channel blockers.Curr Probl Cardiol.1994;19:637-688.

33. Abernethy D,Gytkowska J, Lambert M. Amlodipine in eldery hypertensive patients:Pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl7): S67-S71

34. Robertson D, Waller D,Renwick A,George C. Age-related changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine. Br J Clin Pharmacol.1988; 25:297-305

35. Cox J, O Boyle C, Mee F et al. The antihypertensive efficacy of verapamil in the eldery evaluated by ambulatory blood pressure measurement J Hum Hypertens 1988;2:41-47.

36. Nayler WG. Calcium antagonists and the ischemic myocardium.Int J. Cardiol 1987;15:267-285.

37. Sperelakis N. Properties of calcium-dependent slow action potentials and their possible role in arrythmias . In: Opie LH, ed. Calciun Antagonists and Cardiovascular disease. NewYork: Raven Press,1984:277-291.

38. Ferrari R. et al. Cardioprotection by nisoldipine: Role of timing of administration.Eur Heart J 1993;14:1258-72

39. Findlay IN, MacLeod K, Ford M et al. Treatment of angina pectoris with nifedipine and atenolol: efficacy and effect on cardiac function Br Heart J 1986;55:240-245 .

40. Lynch P,Dargie H, Krikler S et al. Objective assessment of antianginal treatment: a double-blind comparison of propranolol, nifedipine and their combination. Br Med J 1980; 281:184-7.

41. Sadick N, Tan Ath, Fletcher PJ at al. A double-blind randomized trial of propranolol and verapamil in the treatment of the effort angina . Circulation 1982;66:574-79.

42. Sandler G,Clayton GA,Thornicroft SG. Clinical evaluation of verapamil in angina pectoris. Br Med J 1968;3:224-227.

43. Strauss WE, Parisi AF. Superiority of combined diltiazem and propranolol therapy for angina pectoris Circulation 1985;71:951-957.

44. Opie L. Calcium channel antagonists part II: use and comparative properties of the three prototypical calcium antagonists in ischemic heart disease , including recommendations based on an analysis of 41 trials. Cardiovasc Drugs Ther 1988;1:461-91.

45. Dargie HJ, Ford I,Fox KM et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipin SR and their combination on outcome in patients patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996;17:104-112.

46. Fox KM,Mulcahy D, Findlay I et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of atenolol, nifedipin SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. Eur Heart J 1996;17:96-103.

47. Rehnqvist N, Hiemdahl P, Billing E et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris .The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) Eur Heart J 1996;17:76-81.

48. Maseri A, Chierchia S, Kaski JC. Mixed angina pectoris. Amer J Card1985,56,9,30E-33E.

49. Opie L, Maseri A. Vasospastic angina. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 231-58

50. Parodi O, Simonetti I,L Abbate A et al. Verapamil versus propranolol for angina at rest. Am J Cardiol 1982;50:923-28.

51. Benhorin J,Banai S, Moriel M et al.Circadian variations in ischemic threshold and their relation to the occurence of ischemic episodes. Circulation 1993;87:808-14

52. Gunther S,Muller JE, Mudge GH, Grossman W. Therapy of coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1981;47:157-62.

53. Opie LH. Calcium antagonists in the management of anginal syndromes . Changing concepts in relation to the role of coronary vasospasm .Progr Cardiovasc Dis 1996; 38:291-314.

54. Stone PH, Gibson RS, Glasser SP et al. et the ASIS Study group. Comparison of propranolol,diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina.Circulation 1990;82:1962-72.

55. Braunwald E, Jones RH, Mark DB et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994;90:613-22.

56. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология 1996; 11:4-16.

57. Gobel EJAM, Hautvast RWM, van Gilst WH et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceril trinitrate for unstable angina pectoris. Lancet 1995; 346:1653-1657.

59. Hugenholtz PG. Unstable angina pectoris. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 187-229.

60. Andre-Fouet X, Usdin JP,Gayet Ch et al. Comparison of short-term efficacy of diltiazem and propranolol in unstable angina pectoris at rest - randomized trial in 70 patients. Eur Heart J 1983: 4:691-698.

61. Capucci A,Bassein L, Bracchetti D et al. Propranolol vs verapamil in the treatment of unstable angina . A double-blind cross-over study . Eur Heart J 1983;4:148-154.

62. HINT Research Group (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial): early treatment of unstable angina in the coronary care unit : a randomized double-blind placebo- controlled comparison of reccurent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both . Br Heart J 1986;56:400-13.

63. Goldbourt U,Behar S, Reicher-Reiss H. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial 2 study. Arch Intern Med 1993;153:345-353.

64. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative owerviev of randomized trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit Med J 1994;308:81-106.

65. Latini R, Maggioni AP, Flather M et al. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995;92:3132-37.

66. Lonn EM, Yusuf S,Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection.Circulation 1994;90:2056-69.

67. Yusuf S, PetoR, Lewis J et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overwiev of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.

68. Branagan JP,Walsh K, Kelly P et al. Effect of early treatment with nifedipine in suspected acute myocardial infarction. Eur Heart J 1986;7: 859-65.

69. Jaffe AS,Biello DR,Sobel BE,Geltman EM. Enhancement of metabolism of jeopardized myocardium by nifedipine. Intern J Cardiol 1987;15:77-89.

70. Muller JE,Morrison J, Stone PH et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation 1984;69:740-47.

71. Wilcox RG,Hampton JR, Banks DC et al. Trial of early nifedipine in acute myocardial infarction: the trent study. Br Med J 1986;293:1204-8.

72. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiasem and reinfarction in patients with non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 1986;315:423-9.

73. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385-92.

74. Danish Study Group On Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1984;5:516-18.

75. Vaage-Nilsen M,Rasmussen V, Hollaender NH et al. Danish Study Group of Verapamil in Myocardial Infarction . Prevalence of transient myocardial ischaemia during the first year after myocardial infarction. Effect of treatment with verapamil. Eur Heart J 1992;13:666-67.

76. Parcker M. Calcium antagonists in chronic heart failure. Circulation 1990;82:2254-57.

77. Elkayam U, Anim J, Mehra A et al. A prospective, randomised , double-blind, crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of nitrosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1990;82:1954-61.

78. Packer M,Nicod P, Khandheria BR et al. Randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;17:274A.

79. Cohn IN, Ziesche SM, Larrye EL Anderson GF and The V-He-FT Study Group. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT YIII. Circulation 1995;92:I-143.

80. The DEFIANT Research Group . Improved diastolic function with the calcium antagonist nisoldipin (coat-core) in patients post-myocardial infarction: result of DEFIANT study.Eur Heart J 1992;13:1496-1505.

Наверх





Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Время генерации: 220 мс
© Copyright "Вестник аритмологии", 1993-2020