-->
|
ПРОКСОДОЛ - НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ БЕТА- И АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОР, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Одним из классов противоаритмических средств являются блокаторы бета-адренорецепторов, успешно применяемые при различных нарушениях ритма (НРС). Новым представителем бета-адреноблокаторов, разработанным в лаборатории фармакологии Московского ЦХЛС-ВНИХФИ под руководством академика М.Д.Машковского, стал проксодолол, сочетающий в себе свойства бета- и альфа-адреноблокаторов. Целью настоящего исследования явилось изучение антиаритмического эффекта, а также влияния на гемодинамику при гипертонической болезни нового отечественного бета-альфа-адреноблокатора - проксодолола. Обследованы 65 больных в возрасте от 17 до 68 лет (в среднем 54±4 года). Из них у 32 больных диагностированы различные пароксизмальные наджелудочковые тахикардии (ПНЖТ) и у 33 больных - экстрасистолическая аритмия (у 18 наджелудочковые экстрасистолы - ЭСп и у 15 - желудочковые - ЭСж). Пароксизмы реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии (ПРАВУТ) документированы у 8 пациентов, пароксизмы реципрокной ортодромной атриовентрикулярной (АВ) тахикардии (ПРОАВТ) при синдроме WPW у 10 и пароксизмы мерцательной аритмии (ПМА) - у 14 больных. По результатам общеклинического обследования у 45 больных выявлена ИБС, у 12 - миокардитический кардиосклероз, у 3-х - нейроциркуляторная дистония, а в 5 случаях какой-либо патологии сердечно-сосудистой системы не выявлено. Дозу проксодолола подбирали индивидуально под контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и показателей гемодинамики. Средняя суточная дозировка колебалась от 80 до 120 мг. Для оценки антиаритмичес кой эффективности проксодолола применяли чреспищеводную электростимуляцию (ЧП ЭКС) левого предсердия по известной методике [2, 7] с помощью кардиостимуляторов ЭКСП-Д и ЭКСК-04. Программированную ЧП ЭКС с тестирующими экстрастимулами проводили на аппарате VHS-20 (Германия). Регистрацию кривых осуществляли на регистраторе "Мингограф-34" при скорости движения бумаги 25-50-100 мм/сек. Кроме того, для объективизации результатов лечения и выявления проаритмических эффектов препарата проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с помощью системы "Custo-Mega" (Германия). С помощью диагностической ЧП ЭКС не только изучали влияние проксодолола на электрофизиологические параметры проводящей системы сердца (ПСС), но и возможность индуцирования пароксизма тахикардии на фоне короткого курса лечения, что позволяло оптимизировать подбор эффективной антиаритмической терапии (ААТ). Протокол ЧП ЭКС включал: программированную стимуляцию предсердий с 1-4 тестирующими экстрастимулами; учащающую стимуляцию с нарастающей частотой от 100 до 160 имп/мин; плавнонарастающую стимуляцию, начиная с частоты 160 имп/мин до максимального предсердного ответа; сверхчастую стимуляцию частотой 1200 имп/мин с нанесением "пачек" стимулов в течение 4-5 сек. Критериями эффективности антиаритмической терапии явились: уменьшение числа экстрасистол на 75% и более, урежение частоты спонтанных пароксизмов на 70% и более, невозможность индуцирования аритмии, индуцирование неустойчивых пароксизмов ПНЖТ; более чем двухкратное увеличение частотного порога индуцирования аритмии [3]. Влияние проксодолола на показатели гемодинамики и уровень АД исследовали у 35 больных, в том числе у 10 больных с искусственным водителем ритма, страдающих гипертонической болезнью II стадии (по классификации ВОЗ). Из них у 12 больных диагносцирован гиперкинетический тип кровообращения, у 10 - эукинетический, а у 13 пациентов - гипокинетический типы. Гемодинамику изучали с помощью тетраполярной грудной реографии по Кубичеку в модификации Ю.Т.Пушкаря на реоплетизмографе РПГ 2-02. Обработку полученных данных проводили с помощью вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и непараметрического критерия Ван-ден-Вердена. Влияние проксодолола на электрофизиологические показатели ПСС характеризовалось угнетением функции синусового узла (СУ) и атриовентрикулярной (АВ) проводимости (табл. 1). Так, на фоне курсового лечения проксодололом время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) увеличилось статистически достовер но (с 1053±29 до 1222±48 мс., р<0,02), хотя удлинение корригированного ВВФСУ было недостоверным (р>0,05). Таблица 1.Изменения электрофизиологических показателей проводящей системы сердца до и на фоне лечения проксодололом (М±m)
На наш взгляд, это косвенно свидетельствует о том, что выраженность действия проксодолола на функцию СУ зависит от его исходного состояния, то есть при склонности к тахикардии препарат оказывает более существенное угнетающее действие на СУ, чем при исходной брадикардии. По данным холтеровского мониторирова ния ЭКГ, на фоне применения проксодолола максимальная ЧСС уменьшилась статистически достоверно (с 88,4±2,2 до 73,1±1,8 уд/мин; р < 0,01), однако урежение минимальной ЧСС было незначительным (с 65,6±1,2 до 61,7±1,5 уд/мин; р>0,05). Проксодолол не только снижает функцию автоматизма СУ, но оказывает отрицательное дромотропное влияние на внутрипредсердную, АВ и внутрижелудоч ковую проводимость возбуждения. Как видно из данных представленных в табл. 1 количественные изменения показателей, характеризующих функцию проводимости (интервал Q-Т, Р-Q, эффективный рефрактерный период (ЭРП) предсердий и АВ-узла) под влиянием проксодолола отличаются различной степенью выраженности. Результаты диагностической ЧП ЭКС указывают на механизмы возникновения пароксизмальных реципрок ных наджелудочковых тахикардий. У больных с ПРАВУТ аналогичное нарушение ритма чаще всего индуцирова но программированной стимуляцией при достижении ЭРП быстрого пути (в среднем 340±16 мс.). При этом выявлено дискретное антероградное проведение по АВ-соединению у 6 (0,75) больных, тогда как у 2 больных имело место непрерывное проведение по АВ-соединению У больных с непрерывным типом антероградного АВ-проведения ПРАВУТ вызывались исключительно учащающей стимуляцией в области точки Венкебаха. Данный тип АВ-проведения, по всей вероятности, обусловлен незначительной разницей в скорости проведения возбуждения в момент перехода с быстрого на медленный канал АВ-узла. Анализ кривых антероградного АВ-проведения у больных с ПРАВУТ на фоне лечения проксодололом свидетельствует о том, что доля больных с непрерывным типом кривых АВ-проведения увеличивается с 0,25 до 0,50. Проксодолол оказался эффективным у 5 (0,62) больных с ПРАВУТ, что было связано с нарушением проведения как по быстрому, так и по медленному пути. У 10 больных с синдромом WPW при ЧП ЭКС выявлены признаки предвозбуждения и индуциро ван пароксизм ПРОАВТ. При этом у всех больных был выявлен непрерывный тип АВ-проведения. Во время спровоцированной тахикардии интервал вентрикулоатриального проведения составил в среднем 141±10 мс., а АВ-проведения - 199±14 мс. Лечение проксодололом больных этой группы предупрежда ло возможность индуцирования аритмии при ЧП ЭКС у 7 (0,70 ) больных, причем эффект был связан с замедлением проведения как в антероградном, так и в ретроградном направлениях. Таким образом, антиаритмический эффект проксодолола при пароксизмах наджелудочковых реципрокных тахикардий связан с изменением электрофизиологических характеристик антероградного АВ-проведения, что согласуется с данными других авторов [1, 4, 6]. В группе больных с частыми пароксизмами ПМА на фоне лечения проксодололом выявлено статистичес ки достоверное увеличение (р<0,05) ЭРП АВ-соединения и ЭРП предсердий. Под действием проксодолола достоверно снизилась ЧСС (с 130±12 до 98±5 уд/мин; р<0,05) во время индуцированного пароксизма. В результате этого двое больных перестали ощущать ПМА, а 6 больных стали переносить ее легче. У больных с ЭСж (у 13 больных II класс и у 2-х IVА класс по Лауну) в результате лечения, по данным холтеровского мониторирования, число их в среднем составило 495±23 в час. Из 15 больных с ЭСж антиаритмичес кая эффективность проксодолола отмечена у 4 больных (0,27), а в остальных случаях, несмотря на уменьшение числа ЭСж, ААТ была менее эффективной. При наджелудочковой ЭС препарат оказался более эффективным (в 0,44 случаев; р<0,01). Известно, что эффективность пропранолола как при ЭСж, так и при наджелудочковой ЭС, по сравнению с проксодололом выше - от 40 до 60% [8]. Анализ эффективности проксодолола в зависимости от этиологии аритмии показал, что препарат более эффективен у больных ИБС и нейроциркуляторной дистонией, чем при миокардитическом кардиосклерозе и идиопатических НРС. Такое избирательное действие, возможно, обуслов лено специфическим влиянием бета-адреноблокаторов на периферическое звено симпатоадреналовой системы у больных хронической ИБС. Сравнительно низкая антиаритмическая эффективность проксодолола связана с его слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью. С другой стороны, нельзя исключить стимулирующее влияние проксодолола на тонус симпатического отдела нервной системы, обусловленное альфа-адреноблокирующим эффектом препарата. Поскольку проксодолол относится к группе антигипертензивных средств, в случае сочетания НРС и артериальной гипертензии, особенно у больных ИБС, назначение его считается наиболее оптимальным [5]. Антигипертензивное действие проксодолола исследовали в зависимости от типа гемодинамики. Выявлено, что у больных с гиперкинетическим типом под влиянием препарата преимущественно снижается систолическое АД, что в большей степени связано с уменьшением ударного объема крови (УОК), в среднем на 17,6% (р<0,01). Изменение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) при этом неоднозначно и несущественно. У больных с эу- и гипокинетическими типами при лечении проксодололом статистически достоверно снижается среднее гемодинамическое АД (на 19,3% и 17,9%, соответственно), в основном за счет снижения ОПСС (на 14,5% и 20,2%). На фоне периферической вазодилатации, связанной с альфа-адреноблокирующей активностью препарата, сердечный выброс не меняется или незначительно увеличивается. Если у больных с гиперкинетическим типом снижения минутного объема крови (МОК) вызвано урежением ЧСС и уменьшением УОК, тогда как у больных с эу- и гипокинетическим типами, в основном за счет урежения ЧСС. Выявленные нами гемодинамические особенности действия проксодолола совпадают с результатами исследований с применением его зарубежного аналога - лабетолола, обладающего альфа- и бета-адреноблокирующим свойством [9]. Изучение фармакодинамических свойств проксодолола показало, что после однократного приема внутрь начало действия наступает через 40-60 мин, а максимальное действие - через 1,6±0,1 часа. Продолжительность активного гипотензивного и гемодинамического действия проксодолола составляет 4-5 часов. Это требует 4-х кратного приема препарата в сутки. Для препарата характерна быстрая реакция на начальную дозу. После отмены препарата через 2-3 дня АД повышается до исходного уровня, однако, при этом выраженность синдрома отмены незначительна. Кроме того, изучалась переносимость проксодолола. Из кардиальных побочных действий препарата следует отметить проаритмический эффект, проявлявший ся у трех больных с нарушением функции СУ и у двух больных трансформацией ПМА в постоянную форму. Ни одного случая ортостатической гипотензии не наблюдали. Из экстракардиальных побочных эффектов необходимо отметить общую слабость (в 13,6% случаев). Таким образом, новый отечественный препарат проксодолол, обладающий одновременно бета- и альфа-адреноблокирующим свойством, может успешно применяться в лечении нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии, особенно у больных ИБС.
1. Гросу А.А., Жосан С.И., Цуркан С.Е., Тукилз А.С. Функциональное состояние АВ проведения и индуцируемость АВ реципрокных тахикардий.// Кардиология. - 1990. - N6. - С.63-67. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |