|
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
ВВЕДЕНИЕВ последние годы внимание специалистов, исследующих эссенциальную гипертензию (ЭГ), обращено на ремоделирование сердечно-сосудистой системы при данном заболевании. Ремоделирование сердца представляет собой процесс комплексного нарушения его структуры и функции и включает увеличение массы миокарда, дилятацию полостей и изменение геометрической характеристики желудочков [8]. Природа ремоделирования сердца при ЭГ неоднородна, с одной стороны - это ответ на повреждающую перегрузку, с другой стороны доказано, что ремоделирование - процесс, связанный с первичным и нейрогуморально опосредованным нарушением клеточного ионотранспорта [4, 5]. Среди гуморальных нарушений, участвующих в процессах ремоделирования, главная роль отводится патологической активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и гиперинсулинемии [1, 3]. Показатели ремоделирования сердца были успешно использованы в ряде исследований с целью прогнозиро вания неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЭГ. Доказана связь геометрической модели левого желудочка (ЛЖ) с развитием сердечной недостаточности (СН), желудочковых нарушений ритма, частотой инсультов и смертностью у больных ЭГ [10, 14, 15]. Однако имеющиеся в литературе данные о роли ремоделирования ЛЖ в развитии предсердных нарушений ритма и в частности пароксизмальной фибрилляции предсердий (ПФП), малочисленны. Стратификация риска развития данной аритмии при ЭГ по показателям ЭхоКГ ограничена в основном размером левого предсердия (ЛП). Целью нашей работы явилось изучение особенностей ремоделирования сердца у пациентов с ЭГ, осложненной ПФП и оценка значения ремоделирования сердца в развитии ПФП у пациентов с ЭГ. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫОбследовано 84 пациента с ЭГ I-II стадии, легкой и средней степени тяжести. Основную группу составили 54 пациента (37 мужчин и 17 женщин, средний возраст 45,52±7,68 лет), у которых ЭГ была осложнена ПФП. В обследование не включались пациенты с СН более III функционального класса (ФК) по классификации NYHA; инфарктом миокарда, обструктивными заболеваниями легких, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, алкоголизмом, пороками сердца; с фракцией выброса ЛЖ<50%; подвергавшиеся электроимпульсной терапии в течение последних 7 суток. Перед обследованием, за 48 часов, отменялись препараты с антиаритмической и гипотензивной активностью, а кордарон - за 45 суток. При установлении клинической тяжести приступов руководствовались градацией на легкую, среднюю и тяжелую степени. По частоте приступы ФП делили на редкие, средней частоты, частые, сверхчастые, непрерывно-рецидивирующие. Группа сравнения состояла из 30 человек (средний возраст 42,53±8,52 лет, 18 мужчин и 12 женщин), страдающих ЭГ I-II стадии, легкой и средней степени тяжести, не осложненной ПФП. По полу, возрасту, стажу и тяжести ЭГ пациенты обеих групп были сопоставимы. В схему обследования больного помимо общеклинического и лабораторного обследования входило: 1. Холтеровское 24-часовое мониторирование ЭКГ с использованием комплекса «Precision 6000» фирмы «BRENTWOOD»). 2. Велоэргометрия на велоэргометре фирмы «TINTURI» (Финляндия), электрокардиографе «SCHILLER» (Швейцария). 3. Чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧПЭФИ) аппаратом УЭКС «ВОСТОК», электродами ПЭДСП-2. Оценивали: время восстановления функции СУ (ВВФСУ, мс), корригированное время ВВФСУ (КВВФСУ, мс) по формуле КВВФСУ= ВВФСУ-RRисх; точку Венкебаха атриовентрикулярного соединения (АВС) (ТВ, имп/мин), эффективный рефрактерный период АВС (ЭРП АВС, мс). Все вышеперечисленные показатели определяли дважды: до и на фоне полной фармакологической вегетативной блокады сердца (ФВБС). Для выполнения ФВБС сначала вводили обзидан в/в струйно в дозе 0,2 мг/кг в течении 10 минут, затем в/в вводили атропин в дозе 0,04 мг/кг в течение 1-2 минут. После введения атропина регистрировали наблюдаемую истинную ЧСС (intrinsic heart rate observed, IHRo), вычисляли должную истинную ЧСС (intrinsic heart rate predicted, IHRр) по формуле A.Jose [13]. Показатели, зарегистрированные на фоне ФВБС, обозначали литерой «о», например: ВВФСУо, КВВФСУо, ТВо и т.д. 4. Эхокардиография на аппарате «ACUSON 128XP/10» (CША). В М-модальном режиме изучали следующие показатели: конечно-диастолические размеры ЛП и ЛЖ (КДРлж, мм), конечно-систолический размер ЛЖ (КСРлж, мм), толщина задней стенки ЛЖ в диастолу (ЗСЛЖд, мм), толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖПд, мм), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОлж, мл), конечно-систолический объем ЛЖ (КСОлж, мл). Масса миокарда ЛЖ (ММлж, г) определялась по формуле Devereux (1986). Рассчитывали индекс ММлж (ИММлж, г/м2), отношение КДОлж/ММлж, индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ИОТСлж), как отношение двойной толщины ЗСЛЖд к КДРлж, ударный объем ЛЖ (УОлж), фракцию выброса ЛЖ (ФВлж, %) по Teichholtz. Исследование характеристики внутрисердечных потоков проводили в импульсном, постоянно-волновом и цветном допплеровских режимах. Оценивались: максимальная скорость пика раннего наполнения ЛЖ (Em, м/с); максимальная скорость пика позднего наполнения ЛЖ (Аm, м/с), отношение Е/Аm, время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИВРЛЖ, мс), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА, мм рт. ст.). На основе показателей ИОТСлж и ИММЛЖ оценивали геометрическую модель ЛЖ (ГМлж) [8, 14]. При ИММлж менее 118 г/м2 [11] и ИОТСлж<0,45 [3, 9] геометрическая модель ЛЖ считалась нормальной; при ИММлж>=118 г/м2, ИОТСлж<0,45 геометрия оценивалась как эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГлж); при ИММлж>=118 г/м2, ИОТСлж>0,45 определяли концентрическую гипертрофию ЛЖ (КГлж); концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРлж) диагностировалось при ИММлж<118 г/м2 и ИОТСлж>0,45. 5. Стресс-ЭхоКГ методом ЧПЭС ЛП с регистрацией ЭКГ и ЭхоКГ. В ходе стресс-ЭхоКГ оценивали те же параметры, что и на исходном фоне. Частота ЧПЭС составляла 85% от субмаксимальной ЧСС для данного возраста. Показатели ЭхоКГ регистрировались после 2 минут ЧПЭС на фоне продолжающейся стимуляции. Для оценки параметров атриовентрикулярного потока регистрацию ЭхоКГ проводили при снижении частоты ЭС до 80 в минуту. Статистическая обработка данных. Изучаемые количественные признаки с нормальным распределением представлены в виде М±s, где М - среднее, s - одно стандартное отклонение. Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух групп использовался критерий Стъюдента, для трех групп - однофакторный дисперсионный анализ, для множественного сравнения применялся критерий Стъюдента с поправкой Бонферрони. Для определения различий между двумя группами по качественным признакам был использован критерий 2 с поправкой Йетса. Для выявления различий в двух группах по порядковым признакам использовались непараметрические критерии. При p<0,05 различия считались статистически значимыми. Для корреляционного анализа были применены коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена. Риск развития ПФП у пациентов с ЭГ в зависимости от наличия различных факторов оценивали с помощью показателя отношение шансов (ОШ) [7]. При оценке ОШ для количественных факторов предварительно по общепринятой методике рассчитывали точку разделения оптимальную (ТРопт) с оценкой чувствительности (sensitivity, Se%), специфичности (spesificity, Sp%) и индекса диагностической эффективности (ИДЭ) полученного критерия. РЕЗУЛЬТАТЫУ лиц с ЭГ, осложненной ПФП, в отличие от пациентов с ЭГ без ПФП были выше степень ожирения и ФК СН (р=0,016 и р=0,023, соответственно). Сравнение изучаемых групп больных ЭГ по показателям структуры функции и геометрии сердца также выявило ряд различий (табл. 1).
У пациентов с ЭГ, осложненной ПФП, размер ЛП был больше, чем у больных без аритмии. Также у пациентов с ПФП были выше показатели гипертрофии миокарда ЛЖ (ММлж, ИММлж, ЗСЛЖд, МЖПд) (табл. 1). Несмотря на различие в ФК СН между изучаемыми группами больных, отсутствовала разница по ЭхоКГ-данным, отражающим систолическую и диастолическую функции ЛЖ, за исключением КСРлж, который был больше в группе с ФП. Одновременное увеличение КДОлж в этой группе расценивали, как компенсаторный механизм поддержания систолической функции ЛЖ. Давление в легочной артерии было также выше у лиц с ПФП. При сравнении больных с ФП и без неё между собой по показателям стресс-ЭхоКГ выявлено, что соотношение пиков Е/А на митральном клапане, исходно не различавшееся в этих группах (1,36±0,50 и 1,44±0,46, соответственно, р>0,05), на фоне стресса становилось значимо меньше у пациентов с аритмией (соответственно 0,87±0,21 и 1,01±0,28, р<0,001), что говорит о более выраженном замедлении раннего диастолического наполнения ЛЖ при стрессе у пациентов с ПФП. Была проведена сравнительная оценка встречаемости различных геометрических моделей ЛЖ в изучаемых группах (табл. 2).
Среди пациентов с ЭГ и ПФП преобладали лица с нарушенной геометрией ЛЖ при отсутствии различий по частоте встречаемости каждого, отдельно взятого, типа ремоделирования. Сравнение показателей функционального состояния проводящей системы сердца выявило худшие параметры истинной функции СУ у пациентов с ЭГ, осложненной ПФП, чем у больных ЭГ без аритмии. Так, ВВФСУо составило в этих группах 1050,4±322,7 и 860,7±154,2 мс, соответственно (р=0,0006); КВВФСУо 347,4±245,0 и 243,4±80,6 мс, соответственно (р=0,006); IHRo 87,6±13,4 и 98,2±11,5 имп/мин, соответственно (р=0,0005). Параметры антероградной АВ проводимости, ТВ и ЭРП АВ в изучаемых группах не различались. Принимая во внимание тот факт, что пациенты с ЭГ, осложненной ПФП, и без ПФП различались между собой по такому показателю ремоделирования ЛЖ, как геометрия, мы разделили лиц основной группы (ЭГ с ПФП) на 3 подгруппы: 1-я - пациенты с нормальной геометрической моделью ЛЖ (n=24); 2-я - с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) (n=12); 3-я - с концентрическими формами ремоделирования ЛЖ (РЛЖ) - концентрическая ГЛЖ и концентрическое РЛЖ (n=18). Между собой пациенты с эксцентрической и концентрическими формами РЛЖ по клиническим показателям не различались. Разделение пациентов с ПФП по геометрическому принципу выявило ожидаемые различия по функции миокарда ЛЖ. Диастолическая функция ЛЖ у пациентов с концентрическими формами ремоделирования была хуже, чем у пациентов с нормальной геометрической моделью ЛЖ. Изменения ДФ ЛЖ касались как релаксации (ВИВРЛЖ 85,3±15,1 и 69,5±11,1 мс соответственно, р<0,05), так и раннего наполнения ЛЖ (Е/Аm 1,02±0,38 и 1,46±0,44 соответственно, р<0,05). Систолическая функция ЛЖ была сопоставима во всех изучаемых группах. Основные отличия в состоянии проводящей системы сердца при различных геометрических моделях ЛЖ коснулись параметра хронотропной активности СУ - IHRo. В группе с концентрическими формами РЛЖ эти показатели были хуже, чем в группе с нормальной ГМлж: IHRo составил 80,5±11,8 и 93,1±13,2 имп/мин, соответственно, (р<0,05). Таким образом, у пациентов с ЭГ, осложненной ПФП, на фоне концентрического ремоделирования ЛЖ медленнее протекают процессы релаксации и раннего наполнения ЛЖ, хуже пейсмекерная активность СУ. Основные различия между пациентами с ЭГ, осложненной и не осложненной ПФП, были обнаружены по показателям, отражающим четыре патологических процесса в сердце: структурное ремоделирование ЛЖ, нарушение ДФ ЛЖ, расширение ЛП, снижение пейсмекерной активности СУ. С целью установить возможные взаимосвязи был проведен корреляционный анализ между показателями, отражающими эти четыре процесса. Но в первую очередь мы оценили связь этих показателей с течением ПФП (табл. 3).
Как частота так и тяжесть ПФП были связаны с возрастом, ФК СН, тяжестью ЭГ и размером ЛП. Клиническая тяжесть приступа ФП имела прямую связь с показателями гипертрофии ЛЖ (МЖП, ИММлж), концентрическим изменением геометрии ЛЖ (ИОТСлж), ДФ ЛЖ (ВИВРЛЖ, Аm) и СДЛА. Частота ПФП была связана с параметрами пейсмекерной активности СУ. Большая частота ПФП сочеталась с худшей функцией СУ. Увеличение ЛП является хорошо изученным и доказанным предиктором развития ФП. Мы провели корреляционный анализ между размером ЛП и клиническими данными, структурными, морфометрическими, функциональными показателями ЛЖ и параметрами пейсмекерной активности СУ. Выявлено, что размер ЛП был связан со степенью ожирения и тяжестью ЭГ (r=0,36 и r=0,47 соответственно), выраженностью митральной регургитации и ММлж (r=0,46 и 0,32, соответственно). Большинство параметров функции СУ коррелировало с КДРлп: ВВФСУ (r=0,36), ВВФСУо (r=0,34), КВВФСУо (r=0,30), IHRo (r=-0,30). Характер корреляций говорит, что большие размеры ЛП сочетаются с худшей функцией СУ. Была проведена оценка связи показателей пейсмекерной активности СУ с клиническими и ЭхоКГ данными (табл. 4).
Достаточно закономерно выглядит связь пейсмекерной активности СУ с возрастом, степенью ожирения, ФК СН и тяжестью ЭГ. С увеличением этих показателей функция СУ снижается. Параметр IHRo оказался единственным, имеющим достоверную связь с гипертрофией ЛЖ, а именно c толщиной ЗСЛЖд и ДФ ЛЖ (ВИВРЛЖ). Характер связи говорит о том, что чем больше у пациента толщина ЗСЛЖд и чем медленнее релаксация ЛЖ, тем хуже пейсмекерная активность СУ. Все представленные показатели функции СУ коррелировали с СДЛА, показывая, что худшая функция СУ сочетается с большими цифрами СДЛА. Суммарно, по результатам проведенного корреляционного анализа можно говорить о том, что между течением ПФП (частота и тяжесть пароксизмов), размером ЛП, показателями гипертрофии и геометрии ЛЖ, ДФ ЛЖ и пейсмекерной активностью СУ существует определенная взаимосвязь. Для стратификации риска развития ПФП у больных ЭГ мы рассчитали ОШ для показателей ремоделирования ЛЖ и ещё ряда полученных данных, в том числе уже известных как факторов риска развития ПФП (табл. 5). К последним относятся расширение ЛП и снижение пейсмекерной активности СУ.
В результате найдено, что ремоделирование ЛЖ в целом и его концентрические формы, в частности, достоверно повышают риск развития ПФП у пациентов с ЭГ. То же самое относится и к основному показателю гипертрофии миокарда ЛЖ - повышенной ММлж и её индексу. Однако эксцентрическая гипертрофия ЛЖ не является значимым фактором риска по развитию ПФП. Интересен и тот факт, что ожирение, начиная со II степени, значимо увеличивает шанс развития ПФП у пациенты с ЭГ. Таким образом, ремоделирование ЛЖ, особенно его концентрические формы, повышают шанс развития ПФП у пациентов с ЭГ. Риск развития ПФП при наличии ремоделирования или массе миокарда ЛЖ более 190 г сопоставим с риском, связанным с такими бесспорными и общепринятыми предикторами ФП, как расширение ЛП и снижение функции СУ. ОБСУЖДЕНИЕПри анализе данных нашего исследования выявлено, что у пациентов с ЭГ, осложненной ПФП, ремоделирование сердца выражено в большей степени и кроме того, оно оказывает влияние на развитие ФП. Но остается не ясной причина этого явления, ведь больные ЭГ с аритмией и без нее были сопоставимы по возрасту, полу, стажу и тяжести гипертензии. Можно предположить, что у больных ЭГ с ПФП некоторые патогенетические механизмы гипертензии отличаются от таковых у больных ЭГ без аритмии. Это может быть гиперинсулинемия, вследствие наличия или большей выраженности инсулинорезистентности тканей, большая активность ренин-ангиотензиновых систем (РАС) и системы альдостерона. Доказана связь инсулинорезистентности тканей, и ответной гиперинсулинемии с формированием гипертензии [10, 12]. Инсулин активирует клеточное ремоделирование (ресетинг) непосредственно через нарушение трансмембранных ионных процессов и опосредованно через стимуляцию симпато-адреналовой системы, тканевых факторов роста, увеличение почечной реабсорбции натрия и воды [17]. Ряд клинических исследований подтвердил активирующее влияние уровня инсулина на процессы структурно-геометрической перестройки ЛЖ у пациентов с первичной артериальной гипертензией [1]. Авторы этого исследования обнаружили прямую связь между уровнем иммунореактивного инсулина (ИРИ) и ангиотензина I, кроме того повышенный уровня ИРИ сочетался с достоверно более высокими концентрациями альдостерона и ренина плазмы. А как известно повышение уровня ангиотензина оказывает не только прессорное действие на сосуды, но и активирует процессы гипертрофии и фиброза в кардиомиоцитах [6]. Указанные выше гуморально-метаболические нарушения изменяют ионный транспорт в кардиомиоците, увеличивая концентрацию ионов натрия и кальция внутри клетки, приводят к активации симпатоадреналовой системы. В результате формируются условия для формирования так называемого «электрического ремоделирования» миокарда предсердий и желудочков и развития аритмий сердца. Электрическое ремоделирование при ФП обычно представлено такими электрофизиологическими феноменами, как укорочение эффективного рефрактерного периода предсердных миоцитов и дисперсия проводимости на различных участках ткани предсердий [2]. Можно предположить, что среди больных ЭГ, осложненной ПФП, лица с гиперинсулинемией и повышенной активностью РАС встречается чаще, чем в общей популяции лиц, страдающих первичной артериальной гипертензией. Ожирение одна из главных причин, снижающих чувствительность тканей к инсулину и приводящих к инсулинорезистентности [16]. В нашем исследовании среди больных ЭГ, осложненной ФП, степень ожирения была значимо выше, чем у больных без аритмии. Это позволяет предположить большую частоту встречаемости гиперинсулинемии в популяции больных ЭГ, осложненной ФП. Кроме того, ожирение, а именно его 2 степень, явилось единственным клиническим параметром, повышающим риск развития ПФП при ЭГ. Нельзя исключить и возможность влияния самой аритмии на структуру миокарда, так например на модели хронической атриовентрикулярной тахикардии в исследовании Tanaka R с соавторами [18] было показано нарушение синтеза сократительных белков миоцитами под воздействием их частой стимуляции. ВЫВОДЫ1. Для больных ЭГ в сочетании с ПФП характерно более выраженное ремоделирование сердца, включающие дилятацию, гипертрофию, нарушение геометрии ЛЖ и расширение ЛП. 2. Ухудшение функционального состояния ЛЖ у пациентов с ЭГ, осложненной ПФП, в сравнении с больными ЭГ без данной аритмии проявляется в виде компенсированной систолической недостаточности и скрытого ухудшения диастолической функции ЛЖ, выявляемого при стресс-эхокардиографии с чреспищеводной электростимуляцией. 3. Замедление релаксации ЛЖ, его гипертрофия и концентрическое ремоделирование ассоциируются с большей клинической тяжестью приступов фибрилляции предсердий у пациентов с ЭГ. 4. Ремоделирование сердца у пациентов с ЭГ предполагает и ремоделирование проводящей системы с развитием дисфункции СУ по органическому типу, формируя в целом условия для возникновения фибрилляции предсердий. 5. Наиболее значимыми факторами риска развития ПФП у больных с ЭГ являются повышение ММлж более 190 г (ИММлж>105 г/м2), нарушение пейсмекерной функции СУ, расширение ЛП более 40 мм и концентрическая форма ремоделирования ЛЖ, а также II степень ожирения пациента. ЛИТЕРАТУРА1. В.А.Диденко, Д.В.Симонов Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдосте роновой системы и клинической картиной гипертонической болезни. Тер. арх. N 1, 1999, с. 26-31. 2. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: руководство для врачей. Санкт-Петербург, Гиппократ 1992; 544. 3. Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревра щеющего фермента на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 1996; 10: 57-62. 4. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиции биоэнергетики. Кардиология 1998;12: 41-48. 5. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мемран. М 1987; 192. 6. Cидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии. Кардиология 1998;5: 80-85. 7. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М., Медиа Сфера 1998; 345. 8. Флоря В.Г. Ремоделирование левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения. Кардиология 1997; 5: 63-70. 9. Bertoli D., Badano L., Carratino L. et al. Prevalence of echocardiographic patterns of left ventricular geometry in hypertensive patients. Does it depend on the diagnostic crytera applied? Eur Heart J 1998; 19 (Suppl): 418. 10. Cohn J.N. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition. Ibid 1995; 91: 2504-2507. 11. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986; 57: 450-458. 12. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-357. 13. Jose A.D. Effect of combined sympathetic and parasympathetic blockade on heart rate and cardiac function in man. Am J Cardiol 1966; 18: 476-478. 14. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertention. Ann Intern Med 1991; 114: 345-352. 15. Messerli F.H., Ventura H.O., Elizardi D.J., Dunn F.G., Frohlich E.D. Hypertension and sudden death, increased ventricular ectopic activity in left left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984; 77: 18-22. 16. Modan M., Halkin H., Almong S. et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809-817. 17. Rett K., Wickmayer M., Mehner H. New aspects of insulin resistance in hypertension. Eur Heart J 1994; 15: Suppl C: 78-81. 18. Tanaka R., Spinale F.G., Crawford F.A., Zile M.R. Effect of chronic supraventricularntachycardia on left ventricular function and structure in newborn pigs. J Am Coll Cardiol 1992 Dec; 20(7): 1650-60. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |