МЕТОД ОЦЕНКИ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА АМИОДАРОНА И МЕТОПРОЛОЛА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Ключевые слова ишемическая болезнь сердца, метопролол, пароксизмальная фибрилляция предсердий, амиодарон, желудочковая экстрасистолия, спектрально-временной анализ, электрокардиограмма высокого разрешения

Key words coronary artery disease, metoprolol, paroxysmal atrial fibrillation, amiodarone, ventricular premature beats, spectral/time-domain analysis, high-resolution ECG

Аннотация С целью изучения возможности применения методики спектрально-временного картирования электрокардиограмм высокого разрешения для оценки эффективности применения амиодарона и метопролола при частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной фибрилляции предсердий обследовано 100 больных ишемической болезнью сердца.

Annotation To study the potentialities of application of technique of spectral and time-domain analysis of high-resolution ECG for assessment of amiodarone and metoprolol in frequent ventricular premature contractions and paroxysmal atrial fibrillation, one hundred patients with coronary artery disease were examined.

Автор Гришаев, С. Л., Аланичев, А. Е., Свистов, А. С., Андрианов, В. П.

Номера и рубрики ВА-N46 от 30/01/2007, стр. 51-56

Версия для печати PDFs

Современная кардиология располагает значительным арсеналом средств оценки аритмологического прогноза больного. Важно, чтобы применяемые методы позволили при формировании группы высокого аритмического риска наиболее полно охватить больных с плохим прогнозом. Многие методики, обладая высокой чувствительностью, не обеспечивают достаточной специфичности. Таким образом, актуальной задачей современной кардиологии является разработка современных информативных методов исследования сердечно-сосудистой системы для создания схемы аритмологической риск-стратификации фатальных событий, в основе которых находится электрическая нестабильность сердца у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

В нашем представлении электрическая нестабильность миокарда - это интегральная характеристика, в основе которой лежит стереотипный ответ сердца при воздействии на него различных патогенных факторов, заключающаяся в существенном изменении электрофизических свойств сердечной мышцы, проявляющаяся клинически нарушениями ритма и прогностически характеризующаяся различной степенью риска развития фатальных кардиальных событий.

В настоящее время практикующие кардиологи располагают широким арсеналом антиаритмических препаратов (ААП). Вместе с тем, большинству из них свойственны недостатки, главными из которых являются небольшая терапевтическая широта и проявление аритмогенного действия. Результаты мультицентровых исследований CAST и CAST II, посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с помощью длительного применения ААП показали, что использование препаратов 1С класса может приводить к увеличению смертности в опытной группе по сравнению с контрольной [5, 10]. В связи с этим возобновился интерес к ААП III класса, которые по ряду сообщений положительно влияют на продолжительность жизни у больных ИБС [2, 3, 13]. Действие этих препаратов связано с увеличением продолжительности реполяризации желудочков. Не угасает интерес к практическому применению ААП II класса, которые снижают частоту желудочковой экстрасистолии за счет подавления симпатической активации сердца, а также локальной активности катехоламинов. В этом плане наиболее изученным препаратом является селективный b1-адреноблокатор метопролол, стандартными показаниями к назначению которого являются желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) и контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) при тахисистолической форме фибрилляции предсердий (ФП).

Цель исследования: на основе предложенного метода оценки электрической нестабильности миокарда исследовать эффективность применения амиодарона и метопролола у больных ишемической болезнью сердца.

Обследовано 100 пациентов. Группу 1 составили больные ИБС (n=47), осложненной рецидивирующей пароксизмальной ФП (ПФП) с длительностью аритмического анамнеза более одного года. Средняя продолжительность ПФП составляла 19,1 часов, частота возникновения пароксизмов аритмии была не менее 1 приступа в течение последних 6 месяцев. Группу 2 составили больные ИБС (n=53) с частой ЖЭС (более 30 в час). У большинства больных регистрировались полиморфные (в том числе парные и групповые) экстрасистолы. Таким образом, в исследование были включены больные с II-IV ФК градаций ЖЭС по B.Lown (1975).

Пациенты помимо базисного лечения ИБС получали антиаритмическую терапию препаратами II или III класса (по классификации Vaughan-Williams, 1984). Больные ИБС с ПФП получали амиодарон, в насыщающей дозе 800 мг/сутки с постепенным переходом на поддерживающую дозу 200 мг/сутки. Больные ИБС с ЖЭС получали метопролол в дозе 100-200 мг/сутки. За шестимесячный период проводимая терапия оценивалась как эффективная или неэффективная.

Критерием эффективной терапии ПФП являлось отсутствие рецидивов ФП за указанный период [6]. Неэффективной терапией считалось лечение, на фоне которого возникал один или более ПФП или переход ПФП в хроническую форму. У 26 (55%) пациентов (подгруппа 1а) терапия была расценена как эффективная, у 21 (45%) пациента (подгруппа 1б) - как неэффективная.

Критерием эффективной терапии ЖЭС являлось снижение их общего количества по данным суточного мониторирования (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ) на 50%, уменьшение ЖЭС высоких градаций на 90-100%, отсутствие эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) [7, 14]. Неэффективной терапией считалось лечение, которое не приводило к значимому снижению общего числа экстрасистол, а также регистрации ЖЭС высоких градаций или эпизодов ЖТ. У 32 (60%) пациентов (подгруппа 2а) терапия была расценена как эффективная, у 21 (40%) пациента (подгруппа 2б) - как неэффективная. Функциональный класс стенокардии, сердечной недостаточности и степень артериальной гипертензии в группах были сопоставимы.

Лабораторное и инструментальное исследование больных проводилось в стандартных условиях, по единым методикам. Анализировалось состояние липидного обмена на основании анализа показателей общего холестерина, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов. В соответствии с задачами исследования, у больных с подозрением на патологию щитовидной железы радиоиммунологическим методом определялись плазменные концентрации тиреотропных гормонов. В исследование не включались лица с ненормативными величинами тиреотропных гормонов.

Всем больным производилось ЭКГ-исследование в 12 общепринятых отведениях. Для оценки аритмогенного потенциала сердца и верификации признаков его ишемии проводилось СМ ЭКГ на системе Кардиотехника-4000 («ИНКАРТ», Россия). Исследование проходило в условиях свободного двигательного режима и выполнения функциональных физических нагрузок.

Для выявления признаков ишемии миокарда проводилось велоэргометрическое (ВЭМ) исследование на системе «MORGAN» (Австрия) методом ступенчатого повышения нагрузки до достижения индивидуальной субмаксимальной частоты сердечных сокращений или появления критериев для прекращения нагрузки. Для оценки глобальной и локальной сократимости сердца и его камер проводили эхокардиографическое исследование на аппарате «ACUSON SEQUOIA 512» (США).

Вегетативные влияния на сердце и его автономную вегетативную активность исследовали методом оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) при СМ ЭКГ (ESC/NASPE, 1996). Использовались следующие показатели статистического анализа во временной области: RMSSD в (мс), рNN50 в (%), SDNN в (мс), SDNN5 в (мс).

Всем обследуемым регистрировались ЭКГ высокого разрешения в соответствии с рекомендациями, опубликованными в 1991 г. Европейским кардиологическим обществом (Task Force Committee of the ESC) с помощью аппаратуры «Geolink-Elektronics» (Россия). Использовался временной анализ по Симсону сигнал-усредненной ЭКГ (СУ ЭКГ). Для анализа использовались усредненные сигналы X, Y, и Z ЭКГ отведений по Франку. Эти сигналы подвергались фильтрации в диапазоне 40-250 Гц, что обеспечивало сильное подавление основных компонент зубца Р и QRS-комплекса [15]. Частота дискретизации сигнала составляла 1000 Гц, что обеспечивало полосу частот регистрации 500 Гц и последующий спектральный анализ до частоты 250 Гц. По отфильтрованным компонентам строился полный вектор кардиосигнала в пространстве и исследовалось его изменение во времени. Использовались рекомендованные амплитудные и временные показатели ЭКГ ВР (ACC Expert Consensus, 1996). Для зубца Р определялись следующие показатели: FiP в (мс), D5 в (мс) и RMS20 в (мкВ). Для комплекса QRS определялись следующие параметры: StQRS в (мс), LAS40 в (мс) и RMS40 в (мкВ).

Спектрально-временное картирование (СВК) применялось в разработанной нами модификации выделения частотных экстремумов [1]. Частотные экстремумы («пики») представляют собой совокупность максимальных амплитуд зарегистрированных электрических колебаний на смежных частотах в ограниченном интервале времени. Часть экстремумов (особенно для комплекса QRS) соответствует спектральному представлению основного стандартного электромагнитного сигнала от миокарда. Другая часть экстремумов может быть связана с некоторыми индивидуальными физиологическими аномалиями в миокарде, наличием участков анизотропии миокарда, приводящих к резким скачкам электрического поля. По нашему мнению, наиболее интересна и информативна третья группа экстремумов, отражающих локальные кратковременные колебательные процессы в миокарде. В основном это разного типа процессы re-entry, морфологической базой которых является наличие мелких очагов кардиосклероза или участков ишемизированного миокарда [4, 11, 15].

Основная идея анализа состояла в группировке отдельных пиков по заранее выбранным частотно-временным областям. Для простоты анализа было выбрано разбиение всей прямоугольной области СВК на прямоугольные части путем разбиения как временного, так и частотного интервалов на несколько частей. В данном исследовании было принято разбиение каждого из интервалов на 3 части с выбором границ ячеек из функциональных соображений [1]. Табл. 1 поясняет принятую топологию расположения показателей СВК ЭКГ ВР в ячейках; причем это расположение принято одинаковым для зубца Р и комплекса QRS.

При верификации НРС нами использовались результаты автоматического анализа данных ХМ, дополненные врачебным просмотром записи. Полученные данные продемонстрировали отсутствие существенных различий в среднесуточном количестве одиночных наджелудочковых экстрасистол (НЭС) между группами больных с различной длительностью анамнеза ПФП, тогда как у пациентов с ИБС с частой ЖЭС одиночных НЭС при ХМ было значительно меньше (P<0,0001).

Пароксизмы как устойчивой, так и неустойчивой ФП чаще всего встречались у пациентов с длительным анамнезом ПФП. Нарушения сердечного ритма в виде частой одиночной монотопной ЖЭС преобладали в группе 2 (р<0,0001). Желудочковые аритмии в виде эпизодов парной (в том числе групповой) ЖЭС также преобладали в группе 2. Необходимо отметить, что больные ИБС с преимущественно желудочковой электрической нестабильностью характеризовались преобладанием одиночных ЖЭС над НЭС.

Транзиторные нарушения атриовентрикулярной (АВ) и внутрижелудочковой проводимости в период СМ встречались у 3-6% от общего числа обследуемых и статистической значимости не имели. Все нарушения проводимости у обследуемых носили транзиторный характер. Больные с постоянной блокадой АВ проведения или с хронической блокадой правой или левой ножек пучка Гиса в исследование не включались.

АВ блокады разной степени регистрировались в покое или в ночные часы на фоне активации парасимпатического отдела ВНС у всех групп больных ИБС, (90-94% от общего числа пациентов, имевших нарушения проводимости), независимо от функционального класса стенокардии, тогда как преходящие блокады ножек пучка Гиса были тахизависимыми. Принимая за 100% всех лиц с транзиторными нарушениями проведения, только у 7% из них данные изменения возникали на фоне ишемических изменений ЭКГ и расценивались как ишемически обусловленные.

СМ позволило зарегистрировать ПФП только у 9% (р=0,5) больных 1 группы, причем возникновение устойчивых ПФП у данной категории обследованных не было ассоциировано с предшествующей отчетливой ишемизацией миокарда, и ФП возникала как в покое, так и при физической нагрузке. Данные факты не позволили четко отнести возникающие эпизоды ФП к определенному патофизиологическому типу ПФП (вагусному или адренергическому) и считать их ишемически обусловленными. Анализ данных показал, что СМ ЭКГ при сопоставлении с ВЭМ у больных ИБС с документированной ПФП дало возможность зарегистрировать данный вид НРС у меньшего количества обследуемых. В то же время процент выявления ишемической депрессии ST при ХМ значимо не отличался от данного показателя при ВЭМ во всех группах. Так, у больных 1 группы эпизоды ишемии регистрировались у 70% (р=0,07) и у 72% (р=0,11) обследуемых 2 группы.

Эффективная терапия препаратом III класса амиодароном характеризовалась достоверным увеличением продолжительности интервала QТ (364,9±21,6 мс и 429,2±16,8 мс, p<0,05) и удлинением FiP (132,3±2,9 мс и 147,1±2,4 мс, p<0,001) а также увеличением RMS20 (1,7±0,3 мкВ и 2,9±0,5 мкВ, p<0,001). В случае неэффективной терапии препаратами III класса наблюдалось увеличение продолжительности только интервала QТ (374,9±13,6 мс и 417,2±14,9 мс, соответственно, p<0,05). Частота регистрации ППП уменьшилась в зависимости от эффективности терапии на 10%, хотя результаты носят статистически незначимый характер. Отмечалось достоверное (р<0,05) урежение частоты сердечных сокращений как на фоне эффективной, так и на фоне неэффективной терапии.

Проведение спектрально-временного анализа (СВР) ЭКГ ВР выявило, что при сравнении 1а и 1б подгрупп информативным является перераспределение пиков комплекса QRS между конечной частью комплекса на средних и высоких частотах (ячейки 6 и 9) и серединой комплекса на низких частотах (ячейка 2), а также концом комплекса на низких частотах (ячейка 3). В подгруппе пациентов с успешной терапией, в отличие от подгруппы 1б отмечалось отсутствие пиков всех составляющих всего частотного спектра в конечной части зубца Р.

При анализе показателей вегетативного статуса пациентов было выявлено следующее. При эффективном лечении амиодароном показатели rMSSD, повышенные до лечения по сравнению с группой 1б, достоверно увеличились в сравнении с исходными значениями (25,9±1,3 мс и 31,7±1,4 мс, соответственно, p<0,01), что указывало на преобладание тонуса парасимпатической нервной системы на сердце исходно и еще большем увеличении этого воздействия после шестимесячной терапии. При этом отмечалась тенденция к уменьшению симпатической модуляции, показатель SDNN5 уменьшился с 56,7±3,4 мс до 50,±3,5 мс, р=0,07).

У больных с неэффективной терапией амиодароном наблюдалась обратная динамика в виде уменьшения rMSSD, что свидетельствует о возможном уменьшении вагусного воздействия в этой подгруппе. Следует отметить, что значения общей ВСР (SDNN) на фоне приема амиодарона увеличились во всех группах, но достоверные изменения наблюдались только в группе 1а (93,4±3,9 мс и 107,1±4,2 мс, соответственно, p<0,01). У больных с эффективной терапией амиодароном наблюдалась достоверное уменьшение размеров ЛП сердца (53,4±0,3 мс и 47,1±0,2 мс, соответственно, p<0,05).

В случае эффективной терапии препаратом II класса метопрололом в конце 6-месячного курса происходило достоверное уменьшение продолжительности показателя LAS40 (49,3±1,8 мс и 36,5±2,1 мс, соответственно, р<0,001). При различении 2а и 2б подгрупп только по СВК зубца Р информативными оказались 3 ячейки (Р4, Р5 и Р7), а именно суммарное число пиков в них. Так у больных 2а подгруппы в среднем число пиков в этих ячейках оказалось больше, чем у больных 2б подгруппы. В СВК комплекса QRS информативными были уже 4 ячейки Q4, Q6, Q7 и Q9, причем наиболее значимой являлась разность между числом пиков в ячейке Q4 и в ячейках (Q6+Q9), р<0,05.

Среди показателей ВСР в подгруппах как с эффективным ответом на проводимую терапию, так и с неэф фективным, отмечено достоверное уменьшение параметров, характеризующих симпатический тонус ВНС. Показатель SDNN5. в подгруппе 2а уменьшился с 57,7±2,9 мс до 45,2±3,8 мс, (р<0,001), что объясняется b1-блокирующим действием метопролола на миокард. Показатель SDNN5. в подгруппе 2б уменьшился с 59,5±3,8 мс до 55,6±4,5 мс, (р=0,06).

В подгруппах больных как с эффективной, так и с неэффективной антиаритмической терапией снижения общей ВСР не было, наоборот, имела место тенденция к увеличению показателя SDNN. Показатель rMSSD, характеризующий парасимпатическую модуляцию ВСР, после курса лечения был больше как в подгруппе 2а, так и в подгруппе 2б (с 25,2±3,1 мс до 31,5±2,4 мс и с 25,1±3,8 мс до 27,5±2,9 мс соответственно, p=0,06 и p=0,08). Метопролол в конце 6-месячного курса вызывал достоверное увеличение интервала RR (с 0,95±0,13 с до 1,03±0,12 с, р<0,001). Кроме того, отмечено достоверное увеличение ФВ ЛЖ в обеих группах (р=0,03 и р=0,04 соответственно).

Таким образом, для всех групп обследуемых как с эффективным, так и с неэффективным ответом на проводимую антиаритмическую терапию в комплексе используемых методов (см. табл. 2) значимые статистические различия имели: четыре показателя ЭКГ ВР (FiP, RMS20, StQRS, LAS40), два показателя ЭхоКГ (ФВ ЛЖ и размер ЛП), три показателя вариабельности сердечного ритма (SDNN, SDNN5, RMSSD) и ЧСС.

Известно, что амиодарон увеличивает рефрактерность предсердий, желудочков, снижает пейсмекерную активность синусового и АВ узлов. Амиодарон обладает не только «антиэктопическим», но и антифибрилляторным эффектом. Полученные нами результаты, возможно, объясняются тем, что препараты III класса равномерно замедляют процесс реполяризации миокардиальных волокон, клеток синусового узла и АВ соединения, увеличивая их ЭРП. Таким образом, возможно, увеличение FiP связано с увеличением длительности нефильтрованного зубца Р за счет влияния препарата на проводящую систему предсердий. Анализ только одних показателей временного метода ЭКГ ВР для оценки ППП малоинформативен в связи с наложением процесса реполяризации предсердий на комплекс QRS. В связи с этим СВК ЭКГ ВР, показатели которого тоже отражают фрагментированную активность миокарда, возможно, является более тонким методом, позволяющим оценивать проводимую антиаритмическую терапию. Оценивая эффективность амиодарона, по-видимому, следует считать, что препарат изменяет параметры зубца P на ЭКГ высокого разрешения в большей степени у тех пациентов, у которых он эффективен в предотвращении приступов ФП, что согласуется с литературными данными [4, 11].

В целом по данным литературы [3, 8, 9] эффективность b1-адреноблокаторов в лечении ЖЭС оценивается как умеренная. Нам представляется, что это связано с отсутствием критериев отбора пациентов при назначении b-адреноблокаторов. С.Ф.Соколов с соавт. (1999) в попытке идентификации так называемых «адренергических форм желудочковой эктопической активности» обратились к феномену зависимости частоты экстрасистолии от ЧСС, что позволило им выделить группу пациентов, у которых ЖЭС была особо чувствительна к действию b-адреноблокаторов. В нашей работе мы не отбирали пациентов по этому критерию, что, возможно, дало невысокий процент эффективности проводимой терапии. Результаты исследования показали, что имеется прямая связь между положительным антиаритмическим действием метопролола и подавлением адренергических нейро-рефлекторных влияний.

Известно, что среди причин, влияющих на эффективность терапии метопрололом, можно выделить уменьшение симпатических влияний на ритм сердца и увеличение тонуса парасимпатического отдела по принципу «функциональной синергии» [7, 12]. Можно предположить, что отсутствие антиаритмического эффекта метопролола обусловлено либо истощением симпатических нейро-рефлекторных влияний, либо отсутствием роли симпато-адреналовой активации в аритмогенезе.

1. Эффективная антиаритмическая терапия препаратами II и III класса определенным образом изменяет показатели ЭКГ ВР, в то время как неэффективная терапия не влияет на них, что, по-видимому, связанно с их индивидуальным воздействием на электрофизиологические параметры миокарда.
2. Эффективная профилактика у больных ИБС рецидивов пароксизмальной фибрилляции предсердий амиодароном сочетается с достоверным увеличением продолжительности фильтрованной волны Р, отсутствием средне- и высокочастотных составляющих в конечной ее части, удлинением интервала QT и преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
3. Эффективная терапия больных ИБС с частой желудочковой экстрасистолией метопрололом сочетается с достоверным укорочением продолжительности низкоамплитудных сигналов в конечной части комплекса QRS, снижением симпатической активации вариабельности сердечного ритма и значительным урежением ЧСС.

1. Бойцов С.А., Гришаев С.Л., Тищенко О.Л. и др. Новый метод описания результатов спектрально-временного картирования ЭКГ-ВР и оценка его диагностической эффективности // Вест. Аритмологии. - 1999. - № 14. - С. 25-29.
2. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Адамян М.Г. и др. Клинико-функциональные особенности желудочковых аритмий у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 1998. -Т. 38, № 10. - С. 17-24.
3. Голицин С.П., Савельева И.В, Бакалов С.А. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сеордца: возможности и ограничения // Кардиология. - 1998. -Т. 38, № 10. - С. 67-74.
4. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин А.Л. и др. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти // Кардиология. - 1998. - № 12. - С. 64-73.
5. Кушаковский М. С. Аритмии сердца. - СПб.: «Фолиант», 1998. - 570 с.
6. Сулимов В.А. Медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: настоящее и будущее // Кардиология. - 1997. - №. 7. - С. 69-75.
7. Шубик Ю.В. Лечение желудочковой экстрасистолии // Новости фармакотерапии. - 1997. - № 2. - С. 14-18.
8. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death // Am. J. Cardiol. - 1984. - Vol. 54. - P. 3D-8D.
9. Braunwald E. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / Ed. E. Braunwald. 6 ed. - Philadelphia.: «Sounders», 2001. - 1876 p.
10. Flaker G., Blacksheer J., McBride R. et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation: The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - Vol. 20. - P. 527-532.
11. Haberl R., Jilge G., Pulter R., Steinbeck G. Spectral mapping of the electrocardiogram with Fourier transform for identification of patients with sustained ventricular tachycardia and coronary artery disease // Europ. Heart J. - 1989. - Vol. 10. - P. 316-322.
12. Holter N.J. New method for heart studies: continuous electrocardiography of active subjects over long period is now practical // Science. - 1961. - Vol. 134. - P. 1214-1223.
13. Lown B., Podrid P. J., Graboys T. B. et al. Consideration of current methods for drug selection in treating malignant ventricular arrhythmias // Amer. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 60. - P. 3F - 9F.
14. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease // Circulation. - 1971. - Vol. 44. - P. 130-142.
15. Simson M.B. Use of signal in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction // Circulation. - 1981. - Vol. 64. - P. 235-242.

Наверх

Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга
НИИК: www.almazovcentre.ru
ИНКАРТ: www.incart.ru