-->
|
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КАРДИОВЕРСИИ ПРЕПАРАТОМ III КЛАССА НИБЕНТАНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ НА ФОНЕ ПРИЕМА АМИОДАРОНА
Фибрилляция предсердий (ФП) является самой распространенной из имеющихся тахиаритмий. Ее распространенность в популяции составляет от 0,4% до 1% и увеличивается с возрастом достигая 8% в популяции старше 80 лет [1, 2, 3]. Наличие ФП ассоциируется с увеличением риска развития инсульта, сердечной недостаточности и увеличением смертности, особенно у женщин [1, 4]. У пациентов с ФП смертность примерно в два раза выше чем у пациентов с синусовым ритмом (СР) [1]. Одной из весьма важных составляющих лечения пациентов с ФП является восстановление СР. Очевидно, что вследствие ремоделирования предсердий и прогрессирования сердечной недостаточности сложность купирования ФП, как правило, пропорциональна ее продолжительности [5]. Таким образом, наиболее трудной задачей является восстановление СР при так называемой персистирующей ФП, продолжительность которой составляет, как известно, более 7 суток. Восстановление СР при персистирующей ФП возможно как электрической, так и фармакологической кардиоверсией. Лекарственный подход проще, но менее эффективен. В соответствии с Рекомендациями ACC/AHA/ESC 2006 г. по диагностике и лечению ФП препаратами выбора для фармакологической кардиоверсии при персистирующей ФП являются препараты III класса по классификации E.M.Vaughan Williams дофетилид (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), амиодарон и ибутилид (класс рекомендаций IIA, уровень доказанности А) [1]. Из них, однако, лишь амиодарон зарегистрирован в России. Его эффективность у пациентов с персистирующей ФП по данным ряда многоцентровых исследований составляет 34-69% [6, 7]. Однако с появлением в арсенале кардиологов относительно нового препарата III класса нибентана стало понятно, что результаты фармакологической и электрической кардиоверсии могут оказаться вполне сопоставимы. Если эффективность электрической кардиоверсии при персистирующей ФП составляет 70-90% [8, 9], то эффективность нибентана по немногочисленным публикациям - около 80% [10, 11]. После эффективной кардиоверсии большей части пациентов с персистирующей ФП требуется назначение протекторной терапии антиаритмическими препаратами I (пропафенон) или III (амиодарон, соталол) классов. В случае назначения после кардиоверсии в качестве протекторной терапии амиодарона по стандартной схеме, увеличивается риск раннего рецидива ФП до момента насыщения препаратом. Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности использования нибентана у пациентов с персистирующей формой ФП, принимающих амиодарон в поддерживающих дозах на момент фармакологической кардиоверсии. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ С целью восстановления СР нибентан применялся нами в 82 случаях у 56 пациентов с пароксизмальной (средняя продолжительность 3,09±1,24 дней) и персистирующей ФП. В настоящее исследование вошли 43 пациента с персистирующей ФП (из них 25 мужчин и 18 женщин), средний возраст пациентов составил 55,3±11,5 года (от 28 до 77 лет). Продолжительность ФП до момента фармакологической кардиоверсии составляла от 7 до 360 дней, в среднем - 80,3 дней. У трех пациентов продолжительность ФП установить не удалось. У 7 пациентов была диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), 5 из них перенесли инфаркт миокарда, у 8 пациентов - гипертоническая болезнь, у 21 - сочетание ИБС и гипертонической болезни, у четырех – дилятационная кардиомиопатия, у одного – ревматизм, у 2 ФП носила идиопатический характер. 10 пациентов имели хроническую сердечную недостаточность более II функционального класса по NYHA. Все больные получали терапию варфарином под контролем международного нормализованного отношения (МНО) в течение по крайней мере 3-х недель после достижения целевого уровня МНО 2,0-3,0. После восстановления СР терапия варфарином продолжалась по меньшей мере в течение 1 месяца. Всем пациентам проводилась стандартная и большей части пациентов - чреспищеводная эхокардиография (ЭхоКГ), позволившая исключить спонтанное эхо-контрастирование и снизить риск тромбоэмболических осложнений. Средний размер левого предсердия (ЛП) пациентов составил 4,67±0,42 см (от 4,06 до 5,60 см), средний систолический размер левого желудочка (ЛЖ) 3,87±0,73 см (от 2,63 см до 5,63 см), средний диастолический размер ЛЖ 5,45±0,56 см (от 4,40 см до 6,69 см). На момент проведения кардиоверсии 21 пациент получал амиодарон в насыщающей или в поддерживающей дозе 200-400 мг в сутки, 22 пациента не получали антиаритмических препаратов за исключением бета-адреноблокаторов. Кардиоверсия проводилась с использованием 1% раствора нибентана (в флаконе 2 мл). Перед введением нибентана всем пациентам проводилось внутривенное введение препаратов калия и магния. Для этого использовался либо раствор калия магния аспарагината (содержащий 3,854 г калия и 1,116 г магния), либо инфузия хлорида калия (4% - 20 мл) и сульфата магния (25% - 20 мл) в 200 мл физиологического раствора. Во время введения препарата и в течение 24 часов после окончания введения все пациенты находились в условиях палаты интенсивной терапии под непрерывным ЭКГ-наблюдением. Электрокардиосигнал в трех или двенадцати отведениях непрерывно записывался системой прикроватного мониторирования и/или холтеровским монитором («ИНКАРТ», Санкт-Петербург). Препарат первоначально вводился по рекомендованной в инструкции по применению методике. На фоне инфузии препаратов калия и магния внутривенно медленно под ЭКГ-контролем в течение 5 минут вводили 1 мл 1% раствора нибентана (10 мг препарата) в 10 мл физиологического раствора, что у большинства пациентов примерно соответствовало рекомендуемой дозе 0,125 мг/кг. Введение прекращали при восстановлении СР, появлении признаков аритмогенного эффекта препарата, выраженном удлинении интервала QT. После введения 1 мл 1% раствора препарата эффект оценивали в течение 15 мин, при сохранении фибрилляции или трепетания предсердий проводилась повторная инфузия 10 мг препарата также в течение 5 мин. В ряде случаев, когда после введения 10 мг нибентана у больных с трепетанием предсердий происходило значимое увеличение продолжительности цикла трепетания, а у больных с ФП - ее трансформация в трепетание предсердий, для восстановления СР применялась частая чреспищеводная электрокардиостимуляция. В последующем, при выявлении купирующей эффективности малых доз нибентана, методика его применения была модифицирована. Больным последовательно вводили 5, 5 и 10 мг препарата. Каждая доза препарата вводилась со скоростью 2 мг/мин, между вливаниями сохранялись 15-минутные интервалы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СР был восстановлен у 39 из 43 пациентов, что составило 0,91. Подавляющему большинству больных (33) для этого было достаточно введения 10 мг нибентана. Средняя доза нибентана у этих пациентов составила 9,1±0,24 мг (от 3,0 до 10,0 мг). Среднее время от начала введения препарата до момента восстановления СР у этой группы пациентов составило 10,4±6,0 мин (от 2,5 до 20,0 мин). При модифицированной методике использования препарата, когда после введения 5 мг нибентана выдерживалась 15-минутная пауза, этого количества препарата оказалось достаточно для восстановления СР у 10 больных с персистирующей ФП из 14, которым применялась данная схема введения. СР восстанавливался в среднем к 8,53±1,97 мин от начала введения препарата, что на наш взгляд подтверждает обоснованность такого подхода. Важно подчеркнуть, что введение малых доз нибентана значительно снижает выраженность аритмогенных эффектов препарата. Применение данной методики у больных с пароксизмальной ФП позволило ограничиться введением 5 мг нибентана у 4 из 8 больных. Введение нибентана в дозе 20 мг проводили 10 пациентам, у 6 из которых восстановился СР. После введения нибентана в дозе 20 мг восстановление СР наблюдалось в среднем к 102 мин, наибольшее время составило 4 часа 56 мин. При последующем анализе выявилась значимая корреляция между неэффективностью кардиоверсии нибентаном и увеличением размеров камер сердца пациентов по данным эхокардиографии (табл. 1). Фармакологическая кардиоверсия оказалась эффективной у всех больных, получавших на момент восстановления СР амиодарон (21 больной), и у 18 из 22 пациентов, которые на момент применения нибентана не получали сопутствующую антиаритмическую терапию (P<0,05). В группах пациентов, получавших амиодарон на момент восстановления СР и без протекторной терапии, достоверной разницы размеров ЛП не было. Так, в группе пациентов получавших амиодарон на момент восстановления СР размер ЛП составил 4,67±0,44 см, а в группе пациентов без протекторной терапии размер ЛП составил 4,46±0,43 см. Средние дозы нибентана, потребовавшиеся для восстановления СР, в этих группах пациентов существенно не различались и составили соответственно 11,12±0,57 мг и 11,19±0,47 мг (P>0,05). Длительность корригированного интервала QT на электрокардиограмме, который оценивался, естественно, только у пациентов с восстановленным СР, составила в группе получавших амиодарон 480±40 мс, в группе без протекторной терапии - 470±60 мс (P>0,05). Таким образом, мы не получили достоверных отличий применяемых доз нибентана и длительности корригированного интервала QT после восстановления СР у пациентов, получающих амиодарон на момент кардиоверсии и у пациентов без сопутствующей антиаритмической терапии. У всех 43 пациентов на фоне инфузии нибентана и тахиаритмии регистрировалась аберрация QRS комплексов по типу блокады правой или левой ножек пучка Гиса. Также у всех пациентов нибентан вызывал снижение частоты волн ФП и у значительной части пациентов - трансформацию фибрилляции в трепетание предсердий перед восстановлением СР. В подгруппе пациентов, получающих амиодарон на момент кардиоверсии, количество «ранних» (то есть возникших в течение 72 часов после восстановления СР) рецидивов ФП составило 0,19, а в подгруппе пациентов, не получающих антиаритмическую терапию на момент кардиоверсии нибентаном, количество «ранних» рецидивов составило 0,33 (P<0,05). Важно подчеркнуть, что «ранние» рецидивы ФП в группе больных, получавших амиодарон, произошли у пациентов по тем или иным (как правило, парамедицинским) причинам не достигших насыщения амиодароном. В дальнейшем СР восстанавливался им после достижения насыщающей дозы амиодарона повторным введением нибентана, что рассматривалось как купирование пароксизмальной ФП, так как ее длительность не превышала 7 дней. С другой стороны, в подгруппу пациентов, у которых восстановление нибентаном СР при персистирующей ФП проводилось на фоне приема амиодарона, были включены 12 больных, которым ранее нибентан применялся на безмедикаментозном фоне при пароксизмальной ФП. Интересно, что при введении нибентана на безмедикаментозном фоне и при терапии амиодароном одним и тем же больным, несмотря на различную продолжительность ФП не было выявлено достоверных различий в примененных дозах нибентана и времени от начала введения препарата до восстановления СР. Приведем клинический пример. Пациентка С, 69 лет, обратилась амбулаторно в Северо-западный центр диагностики и лечения аритмий с жалобами на частое неритмичное сердцебиение, одышку при физической нагрузке. При сборе анамнеза и обследовании у пациентки выявлена: ИБС, стенокардия напряжения II ф. кл., гипертоническая болезнь 3 ст., риск 4, персистирующая ФП (с 15.04.06 г.). Пациентке амбулаторно подобрана доза варфарина (МНО 2-3) и бета-адреноблокаторов для контроля ЧСС. Через 3 недели поддержания значения МНО на целевом уровне пациентка была госпитализирована в стационар для восстановления СР. По данным проведенной чреспищеводной ЭхоКГ тромбов, признаков спонтанного эхо-контрастирования в полостях сердца не выявлено, размер ЛП 4,31 см. 16.06.2006 пациентке восстановлен СР в/в введением 5,0 мг нибентана на 8 минуте от начала введения. Длительность корригированного интервала QT составила 0,44 сек. Поскольку сразу после восстановления СР (через 5-6 минут) у больной регистрировались короткие пароксизмы фибрилляции-трепетания предсердий, была начата в/в капельная инфузия амиодарона в дозе 5 мг/кг. В течение трех дней проводились капельные вливания амиодарона с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 600 мг/сут. На пятые сутки после восстановления СР больная была выписана из стационара, на десятые - вновь поступила с пароксизмом ФП, продолжительностью около 50 часов, который также был купирован введением 5 мг нибентана. После насыщения амиодароном больная переведена на поддерживающие дозы препарата, в течение 6 месяцев наблюдения у нее сохраняется СР. Проаритмические побочные эффекты нибентана были условно разделены нами на 3 группы: развитие желудочковых нарушений ритма в виде неустойчивой и устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), регистрация пауз за счет угнетения синусового узла продолжительностью более 2-х секунд в момент восстановления СР и синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту, регистрирующаяся после восстановления СР (табл. 2). В двух случаях развитие гемодинамически значимой устойчивой ЖТ потребовало применения электрической кардиоверсии. Одна пациентка, перенесшая дефибрилляцию, получала амиодарон перед применением нибентана, другой больной был без сопутствующей антиаритмической терапии. Пациент Б., 46 лет, с впервые выявленной ФП в декабре 2003 г., был госпитализирован в нашу клинику в начале февраля 2004 года для решения вопроса о целесообразности восстановления СР. На амбулаторном этапе пациент получал варфарин с достижением целевого уровня МНО в течение одного месяца, бета-адреноблокаторы и дигоксин для контроля ЧСС. По данным проведенного чреспищеводной ЭхоКГ тромбов, признаков спонтанного эхо-контрастирования в полостях сердца не выявлено, размер ЛП 4,60 см. Обращали на себя показатели ЭхоКГ из которых следовало, что у пациента имеется дилятация всех камер сердца с преобладанием левых, снижение глобальной сократительной способности миокарда за счет диффузной гипокинезии. Складывалось впечатление о наличие у пациента дилятационной кардиомиопатии. 02.02.2004 пациенту проведена фармакологическая кардиоверсия нибентаном. После введения 10 мг нибентана в/в струйно у пациента сохранялась ФП и через 15 мин после введения первых 10 мг было повторно введено 10 мг нибентана в/в струйно. СР восстановился через 20 мин после окончания введения повторной дозы нибентана. Значение корригированного интервала QT на фоне синусовой брадикардии с ЧСС 50 уд/мин составило 640 мс. Важно подчеркнуть, что корректная оценка интервала QT до восстановления СР не представлялась возможной. Сразу после восстановления СР у пациента на ЭКГ регистрировались одиночные и парные полиморфные желудочковые экстрасистолы. На 3-ей минуте после восстановления СР у пациента, после нескольких эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии, развился гемодинамически значимый эпизод веретенообразной желудочковой тахикардии, что потребовало проведения электроимпульсной терапии. После ЭИТ у пациента сохранялся синусовый ритм с частыми полиморфными желудочковыми нарушениями ритма в виде одиночных, парных экстрасистол и короткими эпизодами (3-4 комплекса) неустойчивой ЖТ. Веретенообразная ЖТ в дальнейшем не рецидивировала. В динамике, по мере уменьшения корригированного интервала QT, уменьшалось количество желудочковых нарушений ритма. СР сохранялся у пациента в течение примерно 20 часов, а в дальнейшем у пациента рецидивировала ФП. Пациентка М. 31 года, также была направлена в нашу клинику для восстановления СР в связи с впервые возникшей ФП, продолжительностью около 80 дней. На амбулаторном этапе пациентка получала варфарин с достижением целевого уровня МНО в течение полутора месяцев, бета-адреноблокаторы и амиодарон. На момент фармакологической кардиоверсии нибентаном пациентка получала амиодарон в поддерживающей дозе 200 мг/сут. По данным ЭхоКГ у пациентки была выявлена дилятация всех камер сердца, но в большей степени левых отделов, снижение глобальной сократительной способности миокарда за счет диффузной гипокинезии, размер ЛП достигал 4,75 см. Складывалось впечатление о наличии у пациентки дилятационной кардиомиопатии. 20.02.06 проведена фармакологическая кардиоверсия нибентаном. Пациентке введено суммарно 20 мг нибентана. СР восстановился через 1 час 20 мин после окончания введения препарата. Показатель корригированного интервала QT на момент восстановления синусового ритма составил 590 мс. На ЭКГ после восстановления СР регистрировались одиночные и парные полиморфные желудочковые экстрасистолы. Через 20 минут после восстановления СР у пациентки возник пароксизм трепетания желудочков, потребовавший проведения реанимационных мероприятий и экстренной кардиоверсии. После восстановления СР жизнеопасные желудочковые нарушения ритма не рецидивировали. Синусовый ритм сохранялся у пациентки около 18 часов и в дальнейшем была вновь зарегистрирована ФП. Последующий анализ позволил выделить увеличение размеров левых камер сердца как основной фактор, обладающий высокой положительной прогностической ценностью для выявления риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий. В то же время применение нибентана на фоне перорального приема амиодарона не увеличивало риск развития фатальных желудочковых аритмий (табл. 3). ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ При восстановлении СР у пациентов с персистирующей формой ФП наиболее часто применяется электрическая кардиоверсия в связи с ее более высокой эффективностью по сравнению с фармакологической. В то же время фармакологическая кардиоверсия, уступая по эффективности электрической дефибрилляции, обладает рядом хорошо известных преимуществ. К ним относятся сравнительная простота и безопасность процедуры, отсутствие необходимости в общей анестезии, но главное - отсутствие повреждающего действия на миокард с последующим длительным «станированием» миокарда предсердий, способным увеличивать риск тромбоэмболических осложнений в течение месяца после кардиоверсии [12, 13].В настоящее время можно считать вполне очевидным, что эффективность блокатора калиевых каналов нибентана соответствует эффективности электрической кардиоверсии при персистирующей ФП. В нашем исследовании препарат восстанавливал СР у девяти больных из десяти. Однако следует помнить, что при персистирующей ФП вероятность быстрого возобновления аритмии особенно велика. Именно поэтому в соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению ФП ACC/AHA/ESC 2006 г. восстановление СР с помощью электрической кардиоверсии должно предваряться (наряду с профилактикой тромбоэмболических осложнений) назначением протекторной антиаритмической терапии [1]. При планировании настоящего исследования вполне обоснованными представлялись наши опасения увеличить риск проаритмического действия нибентана при его использовании у больных, получающих амиодарон в поддерживающей дозе. Однако два обстоятельства позволили признать планируемую работу целесообразной. Первое из них заключается в том, что представленная работа, строго говоря, приоритетной не является. В многочисленных сообщениях, в том числе на I-м Всероссийском съезде аритмологов в Москве в 2005 г., на конгрессе «Кардиостим» в 2004 и 2006 г.г. уже были представлены данные об использовании нибентана у пациентов, получающих постоянно не только амиодарон, но и некоторые другие антиаритмические препараты [14, 15]. В этих сообщениях наличие какой-либо протекторной терапии не анализировалось, а сутью докладов являлась оценка эффективности нибентана. Второе обстоятельство заключается в том, что и фармакологическая кардиоверсия при персистирующей ФП без предшествующей протекторной терапии, как правило, теряет смысл ввиду высокого риска ранних и отсроченных рецидивов ФП. В представленном исследовании эффективность фармакологической кардиоверсии нибентаном в группе больных, получавших амиодарон, оказалась выше. Отнюдь не считая эффективность нибентана стопроцентной отметим, что в этой группе удалось восстановить СР всем больным. В то же время мы не получили существенных различий между группами по показателям, характеризующим проаритмическое действие нибентана. Этих различий не оказалось ни по продолжительности корригированного QT-интервала (основного предиктора развития жизнеопасных желудочковых аритмий), ни по количеству самих желудочковых аритмий, ни по влиянию на автоматизм синусового узла. При оценке риска проаритмического действия нибентана значимыми оказались эхокардиографические характеристики левых камер сердца (увеличение размеров ЛП и ЛЖ), что, безусловно, является важным при определении показаний к кардиоверсии. Наконец, как и ожидалось, использование нибентана на фоне перорального приема амиодарона позволило уменьшить риск «ранних» рецидивов ФП почти в полтора раза. ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |