-->
![]() | ![]() | ![]() | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() |
|
ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЗОФЕНОПРИЛА И КАПТОПРИЛА НА ВЫРАЖЕННОСТЬ РАННИХ ИШЕМИЧЕСКИХ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИАРИТМИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
Внезапная сердечная смерть (ВСС) является одной из наиболее распространенных причин летальности в развитых странах мира [10]. В подавляющем большинстве случаев к наступлению ВСС приводят персистирующие желудочковые тахиаритмии (ЖТА), развивающиеся в результате ишемии миокарда [9]. В настоящее время в терапии пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, важное место занимают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [13]. В клинических исследованиях доказана способность иАПФ уменьшать смертность от ВСС и снижать частоту возникновения ЖТА у пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью [5, 8], однако вопрос о наличии антиаритмических эффектов иАПФ в условиях острой ишемии миокарда практически не изучен. Данные экспериментальных исследований, касающихся влияния иАПФ на выраженность ЖТА в 1а фазе ишемического аритмогенеза (2-0 минут после наступления ишемии), весьма противоречивы. В частности, внутривенное введение крысам каптоприла в дозе 3 мг/кг приводило к снижению частоты возникновения фибрилляции желудочков (ФЖ) и смертности, вызванной персистирующей ФЖ [14]. Сходный эффект каптоприла, проявляющийся повышением порога возникновения ФЖ и уменьшением числа эпизодов ФЖ и желудочковой тахикардии (ЖТ), был продемонстрирован в экспериментах B.Zhu и соавт. [20] на крысах, которым в течение 10 недель перед моделированием инфаркта миокарда с питьевой водой давали препарат в дозе 40 мг/кг в день. В то же время J.Lynch и соавт. [12] на модели инфаркта миокарда у собак не получили снижения частоты возникновения персистирующих ЖТА под действием каптоприла. Хотя E.Gilat и соавт. [6] на модели изолированного сердца морской свинки были получены данные о способности высоких доз эналаприлата (50 мг/л) вызывать увеличение продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов, антиаритмических эффектов в виде повышения порога возникновения ФЖ и подавления инициации ЖТ в этих экспериментах не наблюдалось. Таким образом, вопрос о наличии и возможных механизмах антиаритмического эффекта иАПФ в условиях острой ишемии миокарда остается открытым. Целью настоящего исследования являлось изучение возможного антиаритмического эффекта иАПФ зофеноприла и каптоприла в отношении ранних ишемических ЖТА при экспериментальном коронароокклюзионном инфаркте миокарда у крыс in vivo в сравнении с эффективностью ишемического прекондиционирования (ИПК), обладающего выраженной противоаритмической активностью [1]. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование было проведено на 38 крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г под нембуталовой анестезией (60 мг/кг нембутала внутрибрюшинно) при искусственной вентиляции легких через трахеостому (частота дыхания - 50 в 1 мин., дыхательный объем - 3 мл/100 г массы тела). Доступ к сердцу осуществлялся путем торакотомии в четвертом межреберье слева. Под общий ствол левой коронарной артерии (ЛКА) с помощью атравматической иглы (6-0) подводилась полипропиленовая лигатура. Для моделирования ишемии-реперфузии формировался окклюдер. Регистрируемые параметрыАртериальное давление (АД) в течение эксперимента измерялось датчиком давления (Baxter, США) через катетер, введенный в аорту через общую сонную артерию, и регистрировалось на компьютере с помощью программного обеспечения PhysExр 2.0. По кривой АД программным методом производился расчет частоты сердечных сокращений (ЧСС). В ходе экспериментов осуществлялась непрерывная регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в стандартных отведениях (Кардиотехника-ЭКГ-8, ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург). Для съема ЭКГ использовались подкожные игольчатые электроды диаметром 1 мм и длиной ~ 20 мм. Протокол экспериментаЖивотные были разделены на следующие группы:
Размеры зоны инфаркта и зоны ишемии оценивались по окончании 90-минутной реперфузии дифференциальным индикаторным методом, основанным на раздельном окрашивании зоны ишемии синим Эванса, а зоны инфаркта - трифенилтетразолием хлоридом [2]. Анализ аритмийЧастота возникновения и выраженность ишемических ЖТА оценивались в соответствии с международным соглашением Lambeth Conventions [18], представляющем собой инструкции по трактовке и учету различных экспериментально индуцированных нарушений ритма. Для удобства представления данных и обработки результатов возникающие в ходе ишемии эпизоды ФЖ и ЖТ объединялись под общим названием ЖТА. Для оценки антиаритмического действия иАПФ и ИПК использовались следующие критерии:
Статистическая достоверность различий гемодинамических параметров в каждой временной точке, а также размеры зон ишемии и инфаркта оценивалась с помощью программного пакета SPSS (ANOVA, тест Шеффе). Категориальные данные, в частности, частота возникновения ЖТА, сравнивались с помощью теста Фишера. Все функциональные данные выражались в виде «среднее ± стандартное отклонение». Значения P менее чем 0,05 рассматривались как достоверные. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Гемодинамика В контрольной группе исходная величина АД составляла 115±18 мм рт. ст., а ЧСС - 408±22 уд/мин. Процедура подведения лигатуры под ЛКА во всех экспериментах вызывала временное незначительное понижение АД. Также, транзиторная гипотензия отмечалась во всех группах животных в первые несколько минут после коронароокклюзии. Исходные величины АД и ЧСС достоверно не отличались в четырех экспериментальных группах. Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг приводило к значительному понижению АД (на 40-45% от исходной величины), причем гипотензивный эффект сохранялся в течение всего эксперимента. Размер зоны ишемии и зоны инфарктаРазмер зоны ишемии достоверно не отличался во всех четырех группах животных (рис. 1). При этом размер зоны инфаркта в контрольной группе составлял 63,4±7,2% от размера зоны ишемии (рис. 1). Внутривенное введение каптоприла вызывало недостоверное уменьшение размера инфаркта до 53,8±8,9% (P>0,05). Введение зофеноприла, также как и воспроизведение ИПК, сопровождалось значительным уменьшением размера инфаркта (38,8±12,6 и 15,2±3,2%, P<0,05 и P<0,01 в сравнении с контролем, соответственно). ![]() Желудочковые тахиаритмии Репрезентативные записи ЭКГ в отведениях I-III, полученные в ходе экспериментов, представлены на рис. 2-5. Рис. 2 иллюстрирует ЭКГ в исходном состоянии, рис. 3 - выраженные ишемические изменения в виде элевации сегмента ST, развивающиеся к 6-8 минутам ишемии. На рис. 4 и 5 представлены ЖТ и ФЖ, соответственно. Данные по частоте возникновения и выраженности ишемических ЖТА суммированы в табл. 1. В контрольной группе животных ЖТА возникали в 9 из 10 случаев (90%), при этом в одном случае (10%) ФЖ носила персистирующий характер. Первый эпизод ЖТА наступал на 5 мин. ишемии (4 мин. 42 сек. ± 45 сек.), число эпизодов колебалось от 1 до 4 (среднее число эпизодов 2,0±1,1), суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на одно животное составляла 48±27 сек. В группе животных, получавших внутривенную инфузию зофеноприла, была отмечена меньшая частота возникновения ЖТА (в 4 экспериментах из 9 против 9 из 10 в контроле, Р<0,05). Время наступления первого эпизода ЖТА в данной группе также достоверно отличалось от контроля (7 мин. 58 сек. ± 62 сек.), что свидетельствует о повышении временного порога возникновения ЖТА. Число эпизодов ЖТА в группе с введением зофеноприла достоверно не отличалось от контроля (1,2±0,8), а суммарная продолжительность ЖТА была меньше, чем в контроле (25±15 сек., Р<0,05). Характеристики частоты возникновения и выраженности ЖТА в группе с введением каптоприла не отличались от таковых в контроле (табл. 1). Эпизоды ЖТА регистрировались в 7 из 9 экспериментов группы с введением каптоприла, при этом время возникновения первого эпизода ЖТА в данной группе было несколько большим, чем в контроле (6 мин. 25 сек. ± 69 сек.), хотя данное различие и не достигало статистически достоверного уровня. ИПК приводило к практически полному предотвращению ЖТА. В данной группе единичный эпизод ЖТА был зарегистрирован лишь у 1 животного из 10. ![]() ![]() ![]() ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Данное исследование показало, что иАПФ зофеноприл в дозе 2,5 мг/кг обладает достоверным антиаритмическим эффектом, проявляющимся уменьшением частоты возникновения и суммарной продолжительности ЖТА в раннем ишемическом периоде. В отличие от зофеноприла, использование той же дозировки каптоприла не сопровождалось антиаритмическим эффектом. При этом антиаритмический эффект зофеноприла уступал по выраженности аналогичному эффекту ишемического прекондиционирования, которое практически полностью предотвращало развитие ишемических ЖТА. Согласно данным литературы, важнейшим механизмом ишемического аритмогенеза в 1а фазе является феномен re-entry, который может провоцировать возникновение желудочковых экстрасистол, запускающих в дальнейшем эпизоды ЖТ, с высокой вероятностью трансформирующиеся в персистирующую ФЖ [11]. В то же время необходимо отметить, что пути развития ранних ишемических ЖТА изучены недостаточно и могут, по мнению некоторых авторов, включать такие механизмы, как триггерная активность и патологический автоматизм [3]. Наличие антиаритмического эффекта различных иАПФ, показанное ранее в ряде экспериментальных исследований [14, 19, 20] и подтвержденное в настоящей работе, требует дальнейшего изучения влияния иАПФ на механизмы ишемического аритмогенеза. В настоящее время имеются две основные гипотезы, объясняющие возможные пути ослабления ишемических аритмий под действием иАПФ. Одна из них предполагает, что антиаритмический эффект иАПФ реализуется за счет прямого влияния этой группы препаратов на электрофизиологические свойства мембран рабочих кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца [6]. Другая гипотеза основана на том, что иАПФ подавляют развитие ишемических аритмий за счет непрямого влияния на механизмы аритмогенеза, а именно, ослабления адренергических влияний на сердце, повышения концентрации К+ в плазме крови, а также уменьшения образования ангиотензина II и замедления деградации брадикинина. В числе ранее отмеченных прямых электрофизиологических эффектов иАПФ можно указать следующие важнейшие изменения: повышение межклеточной проводимости и скорости проведения, уменьшение пространственной гетерогенности по реполяризации желудочков [19] и увеличение продолжительности потенциала действия (ПД) [6]. Последний эффект является общим для иАПФ и 3 класса антиаритмических средств, например, амиодарона и бретилия. Однако, по мнению E. Gilat и соавт. [6], сравнительно слабая способность иАПФ к увеличению продолжительности ПД проявляется лишь на уровне отдельной клетки, но не приводит к возникновению значимого антифибрилляторного эффекта на уровне целого сердца. Таким образом, более вероятным объяснением антиаритмического эффекта иАПФ могут служить вызываемые препаратами этой группы изменения активности нейрогуморальных систем, оказывающие опосредованное влияние на механизмы аритмогенеза. В данном контексте весьма важное значение принадлежит концепции ангиотензин-брадикининовой аритмомодулирующей оси, предложенной M.Curtis и соавт. в 1993 году [4]. Известно, что ангиотензин II может иметь проаритмический эффект за счет усиления высвобождения норадреналина из миокардиальных симпатических нервных терминалей [7], а также интенсификации поступления Ca2+ в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа. С другой стороны, ингибирование АПФ приводит к замедлению деградации брадикинина, представляющего собой важное противоаритмическое вещество эндогенного происхождения [15]. Антиаритмический эффект брадикинина обеспечивается посредством ограничения выхода К+ из клетки и поддержания продолжительности ПД на нормальном уровне, а также стимуляции продукции других эндогенных антиаритмических субстанций, таких как оксид азота и простациклин [15]. Наконец, накопление в миокарде брадикинина приводит к активации В1 рецепторов и внутриклеточных протеинкиназ с последующей индукцией кардиопротективного ответа, сходного с ишемическим прекондиционированием миокарда [1]. Однако, все вышеперечисленные предполагаемые механизмы антиаритмического эффекта иАПФ в условиях острой ишемии не объясняют селективного преимущества зофеноприла над каптоприлом, наблюдавшегося в наших экспериментах. По-видимому, причину большей антиишемической эффективности зофеноприла по сравнению с каптоприлом следует искать в различных химических, физико-химических и фармакодинамических свойствах этих двух препаратов. В последнее время все большее распространение получает деление иАПФ на препараты с преимущественным действием на сывороточный АПФ и препараты с преимущественным действием на тканевой АПФ [16]. В этом смысле каптоприл является типичным представителем ингибиторов сывороточного АПФ, а липофильный зофеноприл - ингибиторов тканевого АПФ. Более того, показано, что зофеноприл обладает повышенным аффинитетом к миокардиальной ткани [17], что может объяснять значительно большую кардиопротективную эффективность зофеноприла. ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |