ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЗОФЕНОПРИЛА И КАПТОПРИЛА НА ВЫРАЖЕННОСТЬ РАННИХ ИШЕМИЧЕСКИХ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИАРИТМИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Ключевые слова ишемия миокарда, каптоприл, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, зофеноприл, ишемические тахиаритмии

Key words myocardial ischemia, captopril, inhibitors of angiotensin-converting enzyme, angiotensin-converting enzyme inhibitors, Zofenopril, ischemic tachyarrhythmias

Аннотация В острых экспериментах на крысах изучено влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла и каптоприла на выраженность желудочковых тахиаритмий, возникающих на ранней стадии острой ишемии миокарда; продемонстрирован антиаритмический эффект зофеноприла при внутривенном введении в дозе 2,5 мг/кг, проявляющийся уменьшением частоты возникновения тахиаритмий и их суммарной продолжительности. Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, каптоприл, зофеноприл, ишемия миокарда, ишемические тахиаритмии.

Annotation In acute experiments on rats, the effect was studied of Zofenopril and Captopril, angiotensin-converting enzyme inhibitors, on the severity of ventricular tachyarrhythmias occurred at early stages of myocardial infarction. Antiarrhythmic effect of intravenous infusion of Zofenopril in a dose of 2.5 mg/kg was shown that manifested in decreased frequency of episodes of tachyarrhythmia and of their total duration. Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitors, Captopril, Zofenopril, myocardial ischemia, ischemic tachyarrhythmias

Автор Галагудза, М. М., Нифонтов, Е. М., Сыренский, А. В., Егорова, Е. И., Блохин, И. О.

Номера и рубрики ВА-N44 от 28/09/2006, стр. 35-39 /.. Экспериментальные исследования

Версия для печати PDFs

Внезапная сердечная смерть (ВСС) является одной из наиболее распространенных причин летальности в развитых странах мира [10]. В подавляющем большинстве случаев к наступлению ВСС приводят персистирующие желудочковые тахиаритмии (ЖТА), развивающиеся в результате ишемии миокарда [9]. В настоящее время в терапии пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, важное место занимают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [13]. В клинических исследованиях доказана способность иАПФ уменьшать смертность от ВСС и снижать частоту возникновения ЖТА у пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью [5, 8], однако вопрос о наличии антиаритмических эффектов иАПФ в условиях острой ишемии миокарда практически не изучен.

Данные экспериментальных исследований, касающихся влияния иАПФ на выраженность ЖТА в 1а фазе ишемического аритмогенеза (2-0 минут после наступления ишемии), весьма противоречивы. В частности, внутривенное введение крысам каптоприла в дозе 3 мг/кг приводило к снижению частоты возникновения фибрилляции желудочков (ФЖ) и смертности, вызванной персистирующей ФЖ [14].

Сходный эффект каптоприла, проявляющийся повышением порога возникновения ФЖ и уменьшением числа эпизодов ФЖ и желудочковой тахикардии (ЖТ), был продемонстрирован в экспериментах B.Zhu и соавт. [20] на крысах, которым в течение 10 недель перед моделированием инфаркта миокарда с питьевой водой давали препарат в дозе 40 мг/кг в день. В то же время J.Lynch и соавт. [12] на модели инфаркта миокарда у собак не получили снижения частоты возникновения персистирующих ЖТА под действием каптоприла. Хотя E.Gilat и соавт. [6] на модели изолированного сердца морской свинки были получены данные о способности высоких доз эналаприлата (50 мг/л) вызывать увеличение продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов, антиаритмических эффектов в виде повышения порога возникновения ФЖ и подавления инициации ЖТ в этих экспериментах не наблюдалось. Таким образом, вопрос о наличии и возможных механизмах антиаритмического эффекта иАПФ в условиях острой ишемии миокарда остается открытым.

Целью настоящего исследования являлось изучение возможного антиаритмического эффекта иАПФ зофеноприла и каптоприла в отношении ранних ишемических ЖТА при экспериментальном коронароокклюзионном инфаркте миокарда у крыс in vivo в сравнении с эффективностью ишемического прекондиционирования (ИПК), обладающего выраженной противоаритмической активностью [1].

Исследование было проведено на 38 крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г под нембуталовой анестезией (60 мг/кг нембутала внутрибрюшинно) при искусственной вентиляции легких через трахеостому (частота дыхания - 50 в 1 мин., дыхательный объем - 3 мл/100 г массы тела). Доступ к сердцу осуществлялся путем торакотомии в четвертом межреберье слева. Под общий ствол левой коронарной артерии (ЛКА) с помощью атравматической иглы (6-0) подводилась полипропиленовая лигатура. Для моделирования ишемии-реперфузии формировался окклюдер.

Артериальное давление (АД) в течение эксперимента измерялось датчиком давления (Baxter, США) через катетер, введенный в аорту через общую сонную артерию, и регистрировалось на компьютере с помощью программного обеспечения PhysExр 2.0. По кривой АД программным методом производился расчет частоты сердечных сокращений (ЧСС). В ходе экспериментов осуществлялась непрерывная регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в стандартных отведениях (Кардиотехника-ЭКГ-8, ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург). Для съема ЭКГ использовались подкожные игольчатые электроды диаметром 1 мм и длиной ~ 20 мм.

Животные были разделены на следующие группы:

1. Контрольная группа (n=10). В данной группе, как и во всех последующих, осуществлялась 30-минутная окклюзия ЛКА с последующей 90-минутной реперфузией. За 30 мин. до ишемии внутривенно вводился 1 мл физиологического раствора;
2. Каптоприл (n=9). За 30 мин. до ишемии в течение 5 мин. осуществлялась внутривенная инфузия каптоприла в дозе 2,5 мг/кг и объеме 1 мл;
3. Зофеноприл (n=9). За 30 мин. до ишемии в течение 5 мин. осуществлялась внутривенная инфузия зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг и объеме 1 мл;
4. Ишемическое прекондиционирование (n=10). Перед 30-минутной окклюзией ЛКА выполнялось три эпизода 5-минутной ишемии, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии.

Размеры зоны инфаркта и зоны ишемии оценивались по окончании 90-минутной реперфузии дифференциальным индикаторным методом, основанным на раздельном окрашивании зоны ишемии синим Эванса, а зоны инфаркта - трифенилтетразолием хлоридом [2].

Частота возникновения и выраженность ишемических ЖТА оценивались в соответствии с международным соглашением Lambeth Conventions [18], представляющем собой инструкции по трактовке и учету различных экспериментально индуцированных нарушений ритма. Для удобства представления данных и обработки результатов возникающие в ходе ишемии эпизоды ФЖ и ЖТ объединялись под общим названием ЖТА. Для оценки антиаритмического действия иАПФ и ИПК использовались следующие критерии:

1. Наличие (факт возникновения) хотя бы одного эпизода ЖТА;
2. Число эпизодов ЖТА в пересчете на одно животное (из числа имеющих эти нарушения ритма);
3. Время наступления первого эпизода ЖТА (в секундах);
4. Суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на одно животное (в секундах);
5. Число животных, у которых развивались персистирующие формы ЖТА, приводившие к гибели животного.

Статистическая достоверность различий гемодинамических параметров в каждой временной точке, а также размеры зон ишемии и инфаркта оценивалась с помощью программного пакета SPSS (ANOVA, тест Шеффе). Категориальные данные, в частности, частота возникновения ЖТА, сравнивались с помощью теста Фишера. Все функциональные данные выражались в виде «среднее ± стандартное отклонение». Значения P менее чем 0,05 рассматривались как достоверные.

В контрольной группе исходная величина АД составляла 115±18 мм рт. ст., а ЧСС - 408±22 уд/мин. Процедура подведения лигатуры под ЛКА во всех экспериментах вызывала временное незначительное понижение АД. Также, транзиторная гипотензия отмечалась во всех группах животных в первые несколько минут после коронароокклюзии. Исходные величины АД и ЧСС достоверно не отличались в четырех экспериментальных группах. Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг приводило к значительному понижению АД (на 40-45% от исходной величины), причем гипотензивный эффект сохранялся в течение всего эксперимента.

Размер зоны ишемии достоверно не отличался во всех четырех группах животных (рис. 1). При этом размер зоны инфаркта в контрольной группе составлял 63,4±7,2% от размера зоны ишемии (рис. 1). Внутривенное введение каптоприла вызывало недостоверное уменьшение размера инфаркта до 53,8±8,9% (P>0,05). Введение зофеноприла, также как и воспроизведение ИПК, сопровождалось значительным уменьшением размера инфаркта (38,8±12,6 и 15,2±3,2%, P<0,05 и P<0,01 в сравнении с контролем, соответственно).

Репрезентативные записи ЭКГ в отведениях I-III, полученные в ходе экспериментов, представлены на рис. 2-5. Рис. 2 иллюстрирует ЭКГ в исходном состоянии, рис. 3 - выраженные ишемические изменения в виде элевации сегмента ST, развивающиеся к 6-8 минутам ишемии. На рис. 4 и 5 представлены ЖТ и ФЖ, соответственно. Данные по частоте возникновения и выраженности ишемических ЖТА суммированы в табл. 1. В контрольной группе животных ЖТА возникали в 9 из 10 случаев (90%), при этом в одном случае (10%) ФЖ носила персистирующий характер. Первый эпизод ЖТА наступал на 5 мин. ишемии (4 мин. 42 сек. ± 45 сек.), число эпизодов колебалось от 1 до 4 (среднее число эпизодов 2,0±1,1), суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на одно животное составляла 48±27 сек. В группе животных, получавших внутривенную инфузию зофеноприла, была отмечена меньшая частота возникновения ЖТА (в 4 экспериментах из 9 против 9 из 10 в контроле, Р<0,05). Время наступления первого эпизода ЖТА в данной группе также достоверно отличалось от контроля (7 мин. 58 сек. ± 62 сек.), что свидетельствует о повышении временного порога возникновения ЖТА. Число эпизодов ЖТА в группе с введением зофеноприла достоверно не отличалось от контроля (1,2±0,8), а суммарная продолжительность ЖТА была меньше, чем в контроле (25±15 сек., Р<0,05). Характеристики частоты возникновения и выраженности ЖТА в группе с введением каптоприла не отличались от таковых в контроле (табл. 1). Эпизоды ЖТА регистрировались в 7 из 9 экспериментов группы с введением каптоприла, при этом время возникновения первого эпизода ЖТА в данной группе было несколько большим, чем в контроле (6 мин. 25 сек. ± 69 сек.), хотя данное различие и не достигало статистически достоверного уровня. ИПК приводило к практически полному предотвращению ЖТА. В данной группе единичный эпизод ЖТА был зарегистрирован лишь у 1 животного из 10.

Данное исследование показало, что иАПФ зофеноприл в дозе 2,5 мг/кг обладает достоверным антиаритмическим эффектом, проявляющимся уменьшением частоты возникновения и суммарной продолжительности ЖТА в раннем ишемическом периоде. В отличие от зофеноприла, использование той же дозировки каптоприла не сопровождалось антиаритмическим эффектом. При этом антиаритмический эффект зофеноприла уступал по выраженности аналогичному эффекту ишемического прекондиционирования, которое практически полностью предотвращало развитие ишемических ЖТА.

Согласно данным литературы, важнейшим механизмом ишемического аритмогенеза в 1а фазе является феномен re-entry, который может провоцировать возникновение желудочковых экстрасистол, запускающих в дальнейшем эпизоды ЖТ, с высокой вероятностью трансформирующиеся в персистирующую ФЖ [11]. В то же время необходимо отметить, что пути развития ранних ишемических ЖТА изучены недостаточно и могут, по мнению некоторых авторов, включать такие механизмы, как триггерная активность и патологический автоматизм [3].

Наличие антиаритмического эффекта различных иАПФ, показанное ранее в ряде экспериментальных исследований [14, 19, 20] и подтвержденное в настоящей работе, требует дальнейшего изучения влияния иАПФ на механизмы ишемического аритмогенеза. В настоящее время имеются две основные гипотезы, объясняющие возможные пути ослабления ишемических аритмий под действием иАПФ. Одна из них предполагает, что антиаритмический эффект иАПФ реализуется за счет прямого влияния этой группы препаратов на электрофизиологические свойства мембран рабочих кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца [6]. Другая гипотеза основана на том, что иАПФ подавляют развитие ишемических аритмий за счет непрямого влияния на механизмы аритмогенеза, а именно, ослабления адренергических влияний на сердце, повышения концентрации К+ в плазме крови, а также уменьшения образования ангиотензина II и замедления деградации брадикинина.

В числе ранее отмеченных прямых электрофизиологических эффектов иАПФ можно указать следующие важнейшие изменения: повышение межклеточной проводимости и скорости проведения, уменьшение пространственной гетерогенности по реполяризации желудочков [19] и увеличение продолжительности потенциала действия (ПД) [6]. Последний эффект является общим для иАПФ и 3 класса антиаритмических средств, например, амиодарона и бретилия. Однако, по мнению E. Gilat и соавт. [6], сравнительно слабая способность иАПФ к увеличению продолжительности ПД проявляется лишь на уровне отдельной клетки, но не приводит к возникновению значимого антифибрилляторного эффекта на уровне целого сердца.

Таким образом, более вероятным объяснением антиаритмического эффекта иАПФ могут служить вызываемые препаратами этой группы изменения активности нейрогуморальных систем, оказывающие опосредованное влияние на механизмы аритмогенеза. В данном контексте весьма важное значение принадлежит концепции ангиотензин-брадикининовой аритмомодулирующей оси, предложенной M.Curtis и соавт. в 1993 году [4]. Известно, что ангиотензин II может иметь проаритмический эффект за счет усиления высвобождения норадреналина из миокардиальных симпатических нервных терминалей [7], а также интенсификации поступления Ca2+ в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа. С другой стороны, ингибирование АПФ приводит к замедлению деградации брадикинина, представляющего собой важное противоаритмическое вещество эндогенного происхождения [15]. Антиаритмический эффект брадикинина обеспечивается посредством ограничения выхода К+ из клетки и поддержания продолжительности ПД на нормальном уровне, а также стимуляции продукции других эндогенных антиаритмических субстанций, таких как оксид азота и простациклин [15]. Наконец, накопление в миокарде брадикинина приводит к активации В1 рецепторов и внутриклеточных протеинкиназ с последующей индукцией кардиопротективного ответа, сходного с ишемическим прекондиционированием миокарда [1].

Однако, все вышеперечисленные предполагаемые механизмы антиаритмического эффекта иАПФ в условиях острой ишемии не объясняют селективного преимущества зофеноприла над каптоприлом, наблюдавшегося в наших экспериментах. По-видимому, причину большей антиишемической эффективности зофеноприла по сравнению с каптоприлом следует искать в различных химических, физико-химических и фармакодинамических свойствах этих двух препаратов. В последнее время все большее распространение получает деление иАПФ на препараты с преимущественным действием на сывороточный АПФ и препараты с преимущественным действием на тканевой АПФ [16]. В этом смысле каптоприл является типичным представителем ингибиторов сывороточного АПФ, а липофильный зофеноприл - ингибиторов тканевого АПФ. Более того, показано, что зофеноприл обладает повышенным аффинитетом к миокардиальной ткани [17], что может объяснять значительно большую кардиопротективную эффективность зофеноприла.

1. Внутривенное введение зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг за 30 минут до коронароокклюзии приводит к уменьшению частоты возникновения ранних ишемических желудочковых тахиаритмий и уменьшению размера инфаркта; ишемическое прекондиционирование обеспечивает более выраженный антиаритмический эффект, проявляющийся практически полным предотвращением тахиаритмий.
2. Внутривенное введение каптоприла в той же дозе, что и зофеноприла, не приводит к значимому уменьшению размера инфаркта и частоты возникновения ишемических желудочковых тахиаритмий.

1. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Власов Т.Д., Галагудза М.М. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения (обзор литературы) // Росс. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. -2001. -Т. 87. - С. 688-705.
2. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Сыренский А.В., Нифонтов Е.М. Кардиопротективные эффекты феномена ишемического посткондиционирования миокарда // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - С. 44-48.
3. Cascio W.E. Myocardial ischemia: what factors determine arrhythmogenesis? // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 726-729.
4. Curtis M.J., Pugsley M.K., Walker M.J.A. Endogenous chemical mediators of ventricular arrhythmias in ischaemic heart disease // Cardiovasc. Res. - 1993. - Vol. 27. - P. 703-719.
5. Fonarow G.C., Chelimsky-Fallick C., Stevenson L.W. et al. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - Vol. 19. - P. 842-850.
6. Gilat E., Girouard S.D., Pastore J.M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition produces electrophysiologic but not antiarrhythmic effects in the intact heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31. - P. 734-740.
7. Grassi G., Seravalle G., Bertinieri G., Mancia G. Behaviour of the adrenergic cardiovascular drive in atrial fibrillation and cardiac arrhythmias // Acta Physiol. Scand. - 2003. - Vol. 177. - P. 399-404.
8. Hattori Y., Atsushi S., Hiroaki F., Toyama J. Effects of cilazapril on ventricular arrhythmia in patients with congestive heart failure // Clin. Ther. - 1997. - Vol. 19. - P. 481-486.
9. Huikuri H.V., Castellanos A., Myerburg R.J. Sudden death due to cardiac arrhythmias // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 1473-1482.
10. Janse M.J. A brief history of sudden cardiac death and its therapy // Pharmacol. Therap. - 2003. - Vol. 100. - P. 89- 99.
11. Janse M.J., Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resu;ting from myocardial ischemia and infarction // Physiol. Rev. - 1989. - Vol. 69. - P. 1049-1169.
12. Lynch J., Stump G.L., Wallace A.A. et al. EXP3174, the AII antagonist human metabolite of losartan, but not losartan nor the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril, prevents the development of lethal ischemic ventricular arrhythmias in a canine model of recent myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34. - P. 876-884.
13. O’Keefe J.H., Wetzel M., Moe R.R. et al. Should an angiotensin-converting enzyme inhibitor be standard therapy for patients with atherosclerotic disease? // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 1-8.
14. Ozer M.K., Sahna E., Birincioglu M., Acet A. Effects of captopril and losartan on myocardial ischemia-reperfusion induced arrhythmias and necrosis in rats // Pharmacol. Res. -2002. - Vol. 45. - P. 112-119.
15. Parratt J. Endogenous myocardial protective (antiarrhythmic) substances // Cardiovasc. Res. - 1993. - Vol. 27. - P. 693-702.
16. Shah A.D., Arora R.R. Tissue angiotensin-converting enzyme inhibitors: are they more effective than serum angiotensin-converting enzyme inhibitors? // Clin. Cardiol. - 2005. - Vol. 28. - P. 551-555.
17. Subissi A., Evangelista S., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties // Cardiovasc. Drug Rev. - 1999. - Vol. 17. - P. 115-133.
18. Walker M.J., Curtis M.J., Hearse D.J. et al. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction, and reperfusion // Cardiovasc. Res. - 1988. -Vol. 22. - P. 447-455.
19. Wang L. ACE inhibitors suppress ischemia-induced arrhythmias by reducing the spatial dispersion of ventricular repolarization // Cardiology. - 1999. - Vol. 92. - P. 106-109.
20. Zhu B., Sun Y., Sievers R.E. et al. Comparative effects of pretreatment with captopril and losartan on cardiovascular protection in a rat model of ischemia-reperfusion // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 787-795.

Наверх

Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга
НИИК: www.almazovcentre.ru
ИНКАРТ: www.incart.ru